Neue Behandlungsstrategie für aggressive Leukämie
Wissenschaftler haben eine potenzielle Behandlungsstrategie für eine aggressive Leukämieart gefunden, die auf Enzyme abzielt, die von den Zellen zur Erkennung und Anpassung an den Sauerstoffgehalt verwendet werden.
Die in Nature Cancer veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass die Blockierung dieser sauerstoffempfindlichen Enzyme die AML in Mäusen und Patientenproben deutlich aufhalten kann, ohne die normale Produktion von Blutzellen zu beeinträchtigen.
Überführung in klinische Versuche
Die Enzyme können bereits mit bestehenden Medikamenten zur Behandlung von Anämie sicher blockiert werden, so dass die Forscher hoffen, dass ihre Erkenntnisse in klinische Versuche zur Behandlung von Leukämie einfließen werden.
Spannenderweise hat das Team auch ein neues Medikament entwickelt, das als erstes seiner Klasse die Enzyme selektiver blockiert als die bisherigen Medikamente und so die Nebenwirkungen verringern könnte.
Was ist AML?
AML ist eine aggressive Form von Blutkrebs, die in der Regel ältere Erwachsene betrifft, aber auch bei Kindern und jungen Erwachsenen auftritt.
Bei der AML kommt es bei den Patienten zu einer drastisch erhöhten Produktion unreifer weißer Blutkörperchen, der so genannten Blasten.
Ursache dafür sind Mutationen in den Stamm- und Vorläuferzellen, aus denen sich normalerweise normale Blutzellen entwickeln.
Diese Blasten schädigen wiederum das Knochenmark und andere Organe mit verheerenden Folgen für die Patienten.
Wenige Behandlungsmöglichkeiten
Für die AML gibt es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten.
Die Therapien sind in den letzten 30 Jahren relativ unverändert geblieben, wobei die meisten Patienten eine Chemotherapie und eine Knochenmarktransplantation erhalten, um ihre Krankheit zu kontrollieren.
Leider sind viele dieser Behandlungen nicht wirksam und haben toxische, manchmal sogar tödliche Nebenwirkungen.
Enzyme verstehen
Die Forschungsarbeiten wurden gemeinsam von Wissenschaftlern des Institute of Cancer Research, London, und der Universität Oxford geleitet und teilweise an der Queen Mary University of London durchgeführt.
Die Arbeit zielte darauf ab, herauszufinden, ob Enzyme mit der Bezeichnung Hypoxie-induzierbarer Faktor – Prolylhydroxylasen (PHDs), die den Sauerstoffgehalt des Gewebes im Körper messen, ein Angriffspunkt für Medikamente zur Behandlung von AML sein könnten.
In Gegenwart von Sauerstoff sind die PHD-Enzyme aktiv und zerstören gezielt Proteine des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF).
Bei Hypoxie, d. h. bei niedrigem Sauerstoffgehalt, sind die PHD-Enzyme weniger aktiv, was zu einer erhöhten HIF-Konzentration führt.
Verhinderung des Fortschreitens der AML
Das Team hatte zuvor gezeigt, dass die Inaktivierung von HIF eine aggressive AML begünstigt, und nun wollten sie herausfinden, ob eine Erhöhung des HIF-Spiegels das Fortschreiten der AML verhindern könnte.
In dieser Studie erreichten sie dies durch die Blockierung oder genetische Inaktivierung von PHDs.
In Studien an Mäusen zeigten sie, dass eine genetische Veränderung zur Inaktivierung von PHD-Enzymen den HIF-Spiegel erhöht.
Dadurch wurde der Ausbruch oder das Fortschreiten der Leukämie gestoppt, ohne die normale Produktion von Blutzellen zu beeinträchtigen.
Verwendung vorhandener Medikamente
Sie zeigten die gleiche Wirkung gegen Leukämie, wenn sie PHD mit bestehenden Medikamenten, die derzeit zur Behandlung von Anämie eingesetzt werden, in Mäusezellen und Patientenproben inaktivierten.
Insbesondere haben sie einen neuen PHD-Inhibitor namens IOX5 entwickelt, der selektiv PHDs hemmt, ohne andere Enzyme zu inaktivieren.
Sie fanden heraus, dass IOX5 das Fortschreiten der AML signifikant blockiert.
Anti-Krebs-Wirkung
Die krebshemmende Wirkung von IOX5 wurde durch die Kombination mit Venetoclax, einem Medikament zur Behandlung verschiedener Leukämiearten, noch verstärkt.
Die Ergebnisse belegen, dass die Blockierung von PHD-Enzymen eine wirksame Strategie gegen akute myeloische Leukämie ist.
Neue Ära der AML-Behandlung
Professor Kamil Kranc vom Institute of Cancer Research, London, sagte:
Die Therapie der akuten myeloischen Leukämie hat sich seit mehreren Jahrzehnten kaum verändert.
Es besteht ein enormer Bedarf an der Entwicklung besserer Behandlungsmethoden für diese aggressive Krankheit.
Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass die gezielte Beeinflussung der Wege, die unsere Zellen nutzen, um auf den Sauerstoffgehalt zu reagieren, einen neuen Weg zur Behandlung von Leukämie bieten könnte, ohne die normale Produktion von Blutzellen im Knochenmark zu beeinträchtigen.
Unsere nächste Herausforderung besteht darin, die vorhandenen Medikamente und unseren neuen, selektiveren Wirkstoff in die klinische Erprobung zu bringen.
Wir hoffen, dass diese Forschung den Weg zu einer neuen Ära der AML-Behandlung ebnen wird, und wir würden gerne erforschen, ob diese Therapien auch bei soliden Tumoren von Nutzen sein könnten.
Weitere Informationen
Der selektive Prolylhydroxylase-Inhibitor IOX5 stabilisiert HIF-1? und beeinträchtigt die Entwicklung und das Fortschreiten der akuten myeloischen Leukämie“ wird in Nature Cancer veröffentlicht.
