Einem internationalen Forscherteam ist ein Durchbruch bei der Produktion von Doxorubicin, einem lebenswichtigen Chemotherapeutikum, gelungen. Die Studie identifiziert und löst molekulare „Engpässe“, die die natürliche Produktion dieses Arzneimittels seit über 50 Jahren eingeschränkt haben.
Doxorubicin ist ein Chemotherapeutikum, das erstmals in den 1970 er Jahren für medizinische Zwecke zugelassen wurde. Es ist ein Eckpfeiler bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, darunter Brustkrebs, Blasenkrebs, Lymphome und Karzinome. Jährlich erhalten über eine Million Patienten die Behandlung. Allerdings produzieren Bakterien dieses wichtige Medikament von Natur aus sehr ineffizient. Folglich ist die Pharmaindustrie auf teure, mehrstufige halbsynthetische Verfahren angewiesen.
„Wir haben mehrere unabhängige Faktoren aufgedeckt, die die Bildung von Doxorubicin einschränken“, sagt Researcher Keith Yamada, PhD, PhD Von der Universität Turku in Finnland, leitender Wissenschaftler der Studie. „Durch die Behebung dieser Engpässe haben wir rationelles Dehnungs-Engineering genutzt, um den Weg für eine kostengünstige Fertigung zu ebnen, die der wachsenden globalen Nachfrage gerecht werden kann“.
Forscher entwickeln neue Bakterienstämme, die die Arzneimittelproduktion steigern
Die Studie war das Ergebnis einer umfassenden internationalen Zusammenarbeit, an der insgesamt sechs Forschungslabore beteiligt waren: die Universität Turku in Finnland, drei Labore in den Vereinigten Staaten und zwei in Leiden, Niederlande.
Gemeinsam identifizierten die Teams drei Haupthindernisse, die die Produktion von Doxorubicin mit hoher Ausbeute verhindern.
Zunächst identifizierte das Team die spezifischen natürlichen „biologischen Stromversorgung“ — Redoxpartner namens Fdx4 und FdR3 —, die den notwendigen Elektronenfluss zur Stromversorgung des arzneimittelproduzierenden Enzyms bereitstellen.
Zweitens entdeckten sie, dass ein Protein namens DnrV als arzneimittelbindender „molekularer Schwamm“ wirkt. Es bindet (bindet und hält) Doxorubicin, damit das Medikament die eigene Produktionsmaschinerie des Enzyms nicht lahmlegt.
Schließlich visualisierte das Team mithilfe der Röntgenkristallographie das Enzym zum ersten Mal und stellte fest, dass sich das Arzneimittelmolekül in einer ungünstigen Position innerhalb des Enzyms befindet, was die langsame Reaktionsgeschwindigkeit erklärt.
Durch die Kombination dieser Entdeckungen entwickelten die Forscher einen neuen Bakterienstamm, der 180% mehr Doxorubicin produziert als aktuelle Industriestandards.
Um diese Erkenntnisse in die reale Welt zu bringen, wurde letztes Jahr an der Universität Turku das Spin-out-Unternehmen Meta-Cells Oy gegründet. Ziel des Unternehmens ist es, diese fortschrittlichen Technologien für die nachhaltige Herstellung lebenswichtiger Antibiotika und Krebsmedikamente zu kommerzialisieren. Diese Umstellung auf eine vollständig biosynthetische Produktion verspricht eine sauberere und zuverlässigere Versorgung mit lebensrettenden Medikamenten.
