Eine neue präklinische Studie an Mäusen zeigt, dass präkanzeröse Zellen in der Bauchspeicheldrüse eliminiert werden können, bevor sie sich zu Tumoren entwickeln. Der Einsatz einer experimentellen Therapie zur gezielten Behandlung mikroskopischer präkanzeröser Läsionen in der Bauchspeicheldrüse verdoppelte das Überleben in Mausmodellen des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (PDAC) im Vergleich zur gleichen Behandlung nach der Krebsentwicklung nahezu. Die heute in Science veröffentlichte Studie wurde von forschenden Ärzten der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania und dem Abramson Cancer Center von Penn Medicine geleitet . Es ist das erste Mal, dass Wissenschaftler gezeigt haben, dass ein medizinischer Eingriff das Wachstum präkanzeröser Läsionen in der Bauchspeicheldrüse stoppen kann, bevor sie sich zu Bauchspeicheldrüsenkrebs entwickeln . Dies liefert starke Belege für das aufstrebende Gebiet der Krebsprävention
„Ich bin überzeugt, dass die Krebsfrüherkennung die nächste große Herausforderung in der Krebstherapie darstellt“, sagte Robert Vonderheide, MD, DPhil , Direktor des Abramson Cancer Center und einer der Hauptautoren . „Bauchspeicheldrüsenkrebs hat eine anhaltend schlechte Prognose, begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und keine bewährten Früherkennungs- oder Präventionsstrategien. Wenn wir einen Weg finden, ihn frühzeitig zu erkennen und die Veränderungen in ihren frühesten Stadien der Malignität zu neutralisieren, wäre das ein Durchbruch.“
Die Krebsabwehr durch RAS-Hemmung ist bei Mäusen wirksam.
Für diese Studie nutzte das Forschungsteam zwei experimentelle Inhibitoren, die auf das krebsverursachende Gen KRAS abzielen. Mehr als 90 Prozent aller Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen werden durch KRAS-Mutationen verursacht, der häufigsten krebsverursachenden Genmutation aller Krebsarten, die lange Zeit als „nicht medikamentös behandelbar“ galt. Im Jahr 2021 wurde der erste KRAS-Inhibitor zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen, und seither befinden sich weitere KRAS-Inhibitoren in klinischen Studien für verschiedene Krebsarten, darunter auch Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Die meisten PDAC-Tumoren entstehen aus mikroskopisch kleinen Läsionen, sogenannten PanINs (pankreatischen intraepithelialen Neoplasien), die zu klein sind, um in bildgebenden Verfahren sichtbar zu sein. Fast alle PanINs weisen KRAS-Mutationen auf. PanINs kommen häufig in der Bauchspeicheldrüse Erwachsener vor, aber nur ein sehr kleiner Teil entwickelt sich zu Krebs. Die Ursachen für diese seltene maligne Transformation sind noch nicht vollständig erforscht. Obwohl diese Studie nicht darauf abzielte, die Biologie von PanINs zu verstehen oder deren Erkennung zu verbessern, vermutete das Forschungsteam, dass die Beseitigung dieser frühen Läsionen mit KRAS-Inhibitoren – selbst ohne zu wissen, welche davon malignes Potenzial aufweisen – eine wirksame Strategie sein könnte, um deren Entstehung als PDAC zu verhindern.
Das Team untersuchte zwei von Revolution Medicines entdeckte Verbindungen, deren Wissenschaftler an der Studie mitwirkten. Beide Verbindungen hemmen RAS im aktiven Zustand (ON-Zustand), wenn es das Krebswachstum fördert. RMC-9945 ist eine präklinische Testsubstanz, die selektiv auf KRAS G12D abzielt, die häufigste KRAS-Mutation bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Sie repräsentiert eine Klasse oraler, selektiver RAS(ON)-G12D-Inhibitoren, zu der auch der Prüfpräparat Zoldonrasib (RMC-9805) gehört. RMC-7977 ist ebenfalls eine präklinische Testsubstanz, die auf mehrere RAS(ON)-Varianten abzielt und eine Klasse oraler, multiselektiver RAS(ON)-Inhibitoren repräsentiert. Auch hier ist der Prüfpräparat Daraxonrasib (RMC-6236) enthalten.
Das Forschungsteam nutzte ein von der Universität Pennsylvania entwickeltes immunkompetentes Mausmodell mit einem gesunden und funktionsfähigen Immunsystem, das weltweit als Goldstandard für die präklinische Bewertung potenzieller Therapien für das Pankreaskarzinom (PDAC) gilt. Zunächst ermittelten sie in einer Kontrollgruppe einen zeitlichen Verlauf von der Entwicklung von PanIN bis zum PDAC. Anschließend behandelten sie eine Interventionsgruppe nach der PanIN-Entwicklung, aber vor der Tumorentwicklung, entweder mit RMC-9945 oder RMC-7977. Nach 10 Behandlungstagen wurde eine Reduktion der präkanzerösen Läsionen beobachtet, die nach 28 Tagen noch deutlicher ausgeprägt war. Zu diesem Zeitpunkt entwickelten sich die Tumoren langsamer, und die Überlebenszeit der Mäuse war im Vergleich zu unbehandelten Mäusen verlängert. Das Team stellte fest, dass die Langzeitbehandlung mit RMC-7977 bei PanIN-tragenden Mäusen die mediane Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe mit PanIN verdreifachte. Schließlich überlebte die Interventionsgruppe, die vor der Tumorentwicklung behandelt wurde, fast doppelt so lange wie die Gruppe, die erst nach der Tumorentwicklung behandelt wurde.
„Der direkte Vergleich in dieser Studie rückt PanINs als potenzielle Zielstrukturen für die Krebsprävention in den Fokus und eröffnet neue Möglichkeiten zur Erforschung von KRAS-Inhibitoren“, sagte Ben Stanger, MD, PhD , Hanna Wise Professor für Krebsforschung und Direktor des Penn Pancreatic Cancer Research Center und einer der korrespondierenden Autoren . „Da PanINs jedoch in bildgebenden Verfahren nicht sichtbar sind und wir über die Behandlung von Personen ohne Krebsdiagnose sprechen, müssen wir sorgfältig abwägen, wie wir diese präklinische Forschung auf die geeignete Patientengruppe für Humanstudien übertragen können.“
