Arzneimitteltragende DNA-Aptamere können Leukämie doppelt bekämpfen, indem sie gezielt die schwer fassbaren Krebsstammzellen angreifen, die für Krebsrezidive verantwortlich sind, berichten Forscher der University of Illinois Urbana-Champaign.
Die Aptamere – kurze einzelsträngige DNA-Schnipsel, die wie größere Antikörper gezielt Moleküle angreifen können – liefern nicht nur Krebsmedikamente, sondern sind selbst auch toxisch für die Krebsstammzellen, sagten die Forscher.
Unter der Leitung von Xing Wang , einem Professor für Bioingenieurwesen und Chemie an der Universität von Illinois , dokumentierten die Forscher ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Advanced Functional Materials .
„Diese Arbeit zeigt einen Weg auf, die Ursache der Leukämie zu finden“, sagte Wang. „Zielgerichtete Krebstherapien haben oft Probleme mit der Toxizität oder Wirksamkeit. Unsere Aptamere suchen gezielt nach diesen Stammzellen und töten sie effektiv ab.“
Leukämie und andere Blutkrebsarten sind schwieriger zu bekämpfen als Krebsarten, die lokal begrenzte Tumore bilden, da die Krebszellen im Körper zirkulieren und nicht operativ entfernt werden können, sagte Postdoktorand Abhisek Dwivedy, Erstautor der Studie. Leukämie weist aufgrund ihrer evasiven Stammzellen eine hohe Rückfallrate auf. Obwohl sie nur einen winzigen Bruchteil der Krebszellen ausmachen, können Leukämiestammzellen aufgrund gemeinsamer Marker und Eigenschaften der Chemotherapie entgehen, indem sie sich ins Knochenmark zurückziehen, so Dwivedy. Die Krebszellen können manchmal jahrelang im Verborgenen bleiben und sich später vermehren und wandern.
„Bei Leukämie, Lymphomen oder anderen Blutkrebsarten ist es wichtig, dass wir diese Stammzellen gezielt bekämpfen und eliminieren, denn solange welche übrig bleiben, können sie Rückfälle und Sekundärkrebs verursachen“, sagte Dwivedy.
Die Forscher begannen mit der Suche nach DNA-Aptameren, die Marker auf der Oberfläche von Stammzellen der akuten myeloischen Leukämie aufspüren. Sie wollten nicht nur den Krebs, sondern gezielt die Stammzellen angreifen.
„Ein wichtiger Punkt, den wir in dieser Studie gezeigt haben, ist, dass zwei Zielmoleküle hinsichtlich der Selektivität besser sind als eines“, sagte Wang. „Es gibt bekannte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate für Blutkrebs, die auf einen Marker abzielen, aber dieser Marker findet sich auch auf vielen gesunden Zellen. Daher sind Antikörper-Konjugate stark toxisch. Wir haben jedoch zwei Zielmoleküle verwendet: eine Kombination, die häufig in Leukämie-Krebszellen und Leukämie-Stammzellen vorkommt. Zusammen ergeben beide ein sehr spezifisches Zielmolekül.“
Anschließend kombinierten die Forscher ihre Aptamere mit dem Leukämiemedikament Daunorubicin. Die mit Wirkstoff beladenen Aptamere transportieren den Wirkstoff zu ihrem Ziel und geben ihn anschließend in der Zelle frei, damit er wirken kann.
„Das ist besonders wichtig für Medikamente wie Daunorubicin, da das Medikament allein die Zellmembran nicht leicht durchdringen kann. Aptamere können es jedoch hineintransportieren“, sagte Dwivedy.
Die Forscher testeten die Arzneimittel-transportierenden Aptamere in Leukämie-Zellkulturen sowie an lebenden Mäusen mit Leukämie.
Nach 72 Stunden hatte das Aptamer allein die Krebszellen in der Kultur um 40 Prozent reduziert, was die Toxizität des Aptamers für den Krebs belegt, berichten die Forscher. Als die Aptamere das Leukämiemedikament enthielten, wurden die Zellen mit einer 500-mal geringeren Dosis als der Standarddosis des Medikaments ausgelöscht. Bei Mäusen mit Leukämie erzielte die Verabreichung des Medikaments über Aptamer die gleiche Wirksamkeit bei einer zehnmal geringeren Dosis als der klinische Standard. Dies zeigt, dass die Kombination aus Aptamer und Medikament wirksamer ist als jede der beiden Substanzen allein.
Die Veröffentlichung „Engineering novel DNA nanoarchitectures for targeted drug delivery and aptamer mediated apoptosis in cancer therapeutics“ ist online verfügbar . DOI: 10.1002/adfm.202425394
