Krebsmetastasen, d.h. die Ausbreitung von Krebs auf Organe, sind eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle. Sobald sich der Krebs auf mehrere Organe ausgebreitet hat, sind herkömmliche Behandlungen wie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie weniger wirksam. Wissenschaftler der Shinshu University School of Medicine haben eine synthetische mRNA entwickelt, die, wenn sie injiziert wird, das Immunsystem dazu anregt, metastasierende Krebszellen zu erkennen und anzugreifen. Dieser Durchbruch könnte zu neuen Therapien führen, die die Überlebenschancen von Krebspatienten verbessern.
Krebs ist nach wie vor ein großes globales Gesundheitsproblem mit besorgniserregenden Trends bei der Zunahme der Fälle. Die Metastasierung – die Ausbreitung von Krebszellen aus Primärtumoren in entfernte Organe – stellt das größte Hindernis für eine erfolgreiche Behandlung dar und ist für die Mehrzahl der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich. Es handelt sich um einen komplizierten Prozess, an dem Krebszellen, Immunkomponenten und das umgebende Gewebe beteiligt sind.
Krebszellen nutzen ausgeklügelte Strategien, um das Immunsystem zu unterdrücken und sich im Körper auszubreiten. So werden beispielsweise Immunzellen wie natürliche Killerzellen (NK) und zytotoxische T-Lymphozyten (CTL), die für die Bekämpfung von Tumoren zuständig sind, umprogrammiert, um ein immunsuppressives Umfeld zu schaffen, das es dem Körper erschwert, sich zu wehren. Außerdem werden diese Zellen oft funktionsuntüchtig oder erschöpft und verlieren ihre Fähigkeit, Krebszellen wirksam abzutöten.
Das Forscherteam unter der Leitung von Professor Sachie Hiratsuka und Associate Professor Takeshi Tomita von der Shinshu University School of Medicine sowie Professor Yoshihito Ueno von der Gifu University entwickelte eine synthetische Boten-RNA (s-mRNA), die Immunzellen aktiviert, um dieser Unterdrückung entgegenzuwirken. Die mRNA kann intravenös in den Körper injiziert werden und verstärkt die Immunantwort gegen metastasierende Krebszellen.
Diese Erkenntnisse, die am 25. Februar 2025 online in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurden, könnten den Weg für neue Krebstherapien ebnen. „Diese Studie stellt eine vielversprechende Methode vor, um die Metastasierung von Tumoren zu verhindern. Wenn sie weiterentwickelt wird, könnte sie die Überlebensraten bei Krebs verbessern“, sagt Dr. Tomita.
Die Forscher stützten ihre s-mRNA auf die IL1?-mRNA in voller Länge, die sie ursprünglich in den Lungen von Mäusen identifiziert hatten, bevor die Metastasenbildung einsetzte. Diese mRNA aktiviert Immunzellen durch Bindung an ZC3H12D, ein RNA-bindendes Protein auf NK-Zellen. Die natürliche IL1?-mRNA ist jedoch instabil und wird aufgrund von RNasen (Enzyme, die RNA-Moleküle abbauen) schnell abgebaut. Um die Stabilität zu erhöhen, entwarfen die Forscher eine kürzere synthetische IL1?-mRNA unter Beibehaltung der wesentlichen immunstimulierenden Sequenz, die an den ZC3H12D-Rezeptor bindet. Außerdem modifizierten sie die mRNA chemisch, um sie vor dem Abbau durch RNasen zu schützen, so dass sie im Serum von Mäusen und Menschen bis zu 48 Stunden lang intakt bleibt.
Bei intravenöser Injektion bindet die mRNA an NK-Zellen und CTLs und gelangt in den Zellkern, wo sie die Produktion von GZMB auslöst, einem Schlüsselmolekül für die tumorabtötende Wirkung (siehe Abbildung 1). Wichtig ist, dass dieser Prozess nicht zu einem Zytokinsturm führt, der eine schädliche Überreaktion des Immunsystems darstellt. Um ihre Wirksamkeit zu bewerten, verabreichten die Forscher die s-mRNA an Mäuse, die einen Tumor trugen, und ahmten so die Metastasierung von Primärtumoren nach. Den Mäusen wurden Brustkrebs- (E0771) und Dickdarmkrebszellen (MC-38) implantiert, um Primärtumore zu erzeugen, und die Krebszellen wurden in den Blutkreislauf injiziert, um die Metastasierung anzuregen. Bemerkenswerterweise verringerten bereits drei kleine Dosen der s-mRNA von jeweils 1 ?g, die in die Schwanzvene der Maus injiziert wurden, die Anzahl der metastatischen Zellen in der Lunge erheblich (siehe Abbildung 2).
Wichtig ist, dass die Immunzellen ihre tumorbekämpfenden Fähigkeiten noch mehrere Tage nach der mRNA-Verabreichung beibehielten. In Mausmodellen, die die Metastasierung nach einer Operation simulieren, bei der der Primärtumor chirurgisch entfernt wurde, hatten Mäuse, die mit sIL1?-mRNA behandelt wurden, 21 Tage nach der Verabreichung deutlich weniger Metastasenherde (kleine Cluster von Krebszellen, die die frühen Stadien der Metastasierung darstellen) als die Kontrollgruppe.
Die mRNA erwies sich auch als vielversprechend für den Einsatz bei menschlichen Patienten. Nach Injektion in geschwächte Immunzellen von Patienten mit Dickdarmkrebs wurden diese durch die s-mRNA reaktiviert und waren in der Lage, 70 % der Krebszellen zu töten. Die Behandlung war sogar bei Patienten wirksam, die sich einer medikamentösen Krebstherapie unterziehen oder an mehreren Krebsarten leiden, und übertraf IL-12, ein Zytokin, das dafür bekannt ist, Immunzellen zu stimulieren. Außerdem könnte die mRNA-Behandlung mit anderen Therapien wie Anti-PD1-Antikörpern kombiniert werden, um die Ergebnisse weiter zu verbessern.
Aufgrund ihrer Sicherheit, einfachen Verabreichung und Wirksamkeit gegen metastatische Zellen ist diese Behandlung vielversprechend für Fälle, in denen herkömmliche Krebstherapien oft versagen. „Einer der Hauptvorteile der s-mRNABehandlung ist, dass sie in mehreren Dosen verabreicht werden kann, ohne unerwünschte entzündliche Nebenwirkungen zu verursachen“, sagt Prof. Hiratsuka. Dieser Durchbruch könnte zu neuen Behandlungen führen, die unabhängig oder in Kombination mit bestehenden Therapien wirken und die Überlebenschancen von Patienten mit metastasierendem Krebs erheblich verbessern.
