CDK4/6-Inhibitoren, die bereits von der FDA für die Behandlung anderer Krebsarten zugelassen sind, zeigen nach neuen Forschungsergebnissen des Dana-Farber Cancer Institute und des Institute of Cancer Research in London erste vielversprechende Anzeichen für die Behandlung eines Subtyps des pädiatrischen hochgradigen Glioms. Die Behandlung eines Patienten mit einem zweiten Rückfall dieses Gliom-Subtyps und ohne andere Behandlungsmöglichkeiten führte zu einem 18-monatigen progressionsfreien Überleben.
„Endlich kommen mehr zielgerichtete Therapien für verschiedene Formen von Hirntumoren auf den Markt“, sagt die Hauptautorin Mariella Filbin, MD, PhD, Ko-Direktorin des Hirntumor-Exzellenzzentrums am Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center und Forschungsleiterin des pädiatrischen Neuro-Onkologie-Programms bei Dana-Farber. „Unsere Patienten brauchen diese neuen Behandlungsmöglichkeiten dringend“.
Die Studie ist in der Zeitschrift Cancer Cell. veröffentlicht.
Hochgradige Gliome sind die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Kindern und Jugendlichen. Es gibt nur wenige wirksame zielgerichtete Therapien für diese Krebsarten, und nur etwa ein Fünftel der Kinder, bei denen ein hochgradiges Gliom diagnostiziert wird, leben länger als fünf Jahre.
Ein Subtyp des hochgradigen Glioms, das diffuse hemisphärische Gliom mit H3G34R/V-Mutation (DHG-H3G34), tritt typischerweise im Jugendalter auf und macht etwa 30 % der hochgradigen Gliome im Kindesalter aus. Vor dieser Forschungsarbeit ging man davon aus, dass diese Krebsarten aus Gliazellen entstehen, die ein Gerüst für die signalübertragenden Neuronen im Gehirn bilden.
Filbin und ihr Team entdeckten überraschenderweise, dass die Tumorzellen eher Neuronen ähneln. Das Team machte diese Entdeckung mit Hilfe der multizentrischen Einzelzellsequenzierung – der Analyse der aktiven Gene und Proteine in einzelnen Zellen in den Tumorproben;
„Sobald wir wussten, mit welchen Zelltypen wir arbeiten, konnten wir damit beginnen, nach therapeutischen Schwachstellen zu suchen“, sagt Filbin.
Um diese Schwachstellen zu entdecken, führte Filbins Labor einen CRISPR-Screen an diesen neuronenähnlichen Tumorzellen durch. Bei diesem Screening werden nacheinander Gene im gesamten menschlichen Genom ausgeschaltet, um festzustellen, ob eines der 20 000 Gene für die Zellen überlebenswichtig ist. Sie fanden mehrere Schwachstellen, von denen viele spezifisch für neuronenähnliche Krebszellen sind. Die meisten dieser Gene sind jedoch noch nicht durch bekannte Medikamente angreifbar.
Die Ergebnisse des Screenings wiesen auch auf CDK6 als eine zentrale Schwachstelle hin. CDK6 ist ein Gen, das den Zellteilungszyklus reguliert und bei Entscheidungen über das Zellschicksal während der Zelldifferenzierung eine wichtige Rolle spielt. Mehrere CDK4/6-Inhibitoren sind bereits für die Behandlung anderer Krebsarten wie Brustkrebs zugelassen;
Kurz nach Abschluss des Screenings erfuhr Filbin, dass das Labor von Co-Senior-Autor Chris Jones, PhD, am Institute of Cancer Research in London ein ähnliches CRISPR-Screening mit ähnlichen Ergebnissen durchgeführt hatte. „Wir taten uns zusammen und kombinierten unsere Daten“, sagt Filbin.
Der nächste Schritt bestand darin, CDK4/6-Inhibitoren an von Patienten stammenden Tumormodellen zu testen. Für diese seltene Form des Hirntumors gibt es kein öffentliches Archiv, daher stammten alle getesteten Proben von Patienten, die im Bostoner Kinderkrankenhaus und in Krankenhäusern in Wien, London, Rom, Hamburg und München behandelt worden waren.
Das Team bestätigte zunächst, dass drei CDK4/6-Hemmer, Ribociclib, Palbociclib und Abemaciclib, die Blut-Hirn-Schranke durchdringen können. Ribociclib hatte jedoch mehrere Vorteile, darunter eine bessere Verträglichkeit bei höheren Konzentrationen und eine größere Spezifität für CDK6. In Mausmodellen mit von Patienten stammenden Xenotransplantaten verlangsamte die Behandlung mit Ribociclib das Tumorwachstum und verlängerte die Überlebenszeit.
Als der Mitautor Fernando Carseller, MD, vom Royal Marsden Hospital von dieser Arbeit erfuhr, setzte er sich mit Filbin in Verbindung. Er hatte einen Patienten, einen Dreizehnjährigen, dessen Krebserkrankung zweimal wieder aufgetreten war. Es gab keine weiteren Behandlungsmöglichkeiten. Ribociclib war bereits in der Vergangenheit in klinischen Studien an Kindern getestet worden, so dass das Team über die erforderlichen Daten zur Dosierung und Sicherheit verfügte, um das Medikament sicher zu verabreichen.
Unter der Behandlung mit Ribociclib schritt der Krebs der Patientin 18 Monate lang nicht weiter voran. Filbin und Karen Wright, MD, MS, eine klinisch-wissenschaftliche Mitarbeiterin des Hirntumorzentrums am Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, arbeiten nun mit dem Connect Consortium, dem Collaborative Network for Neuro-oncology Clinical Trials, zusammen, um eine globale klinische Studie mit Ribociclib bei Patienten mit diesem Subtyp von hochgradigem Gliom zu initiieren, bevor andere Behandlungen durchgeführt werden.
„Wir wollen sehen, wie die Monotherapie wirkt, bevor es zu einem Rückfall kommt“, sagt Filbin.
Die Behandlung wird jedoch wahrscheinlich nicht für eine Heilung ausreichen. Filbin und Jones fanden in ihrer Studie heraus, dass die Hemmung von CDK6 die Krebszellen nicht immer abtötet. Vielmehr führt sie manchmal zu einer Unterbrechung des Zellzyklus, die es den Zellen ermöglicht, sich weiter in Neuronen zu differenzieren – allerdings nicht in gute Neuronen.
„Es sind schräge Neuronen, und es sind immer noch Krebszellen“, sagt Filbin, der sich jetzt darauf konzentriert, weitere Medikamente zu finden, die mit Ribociclib kombiniert werden könnten, um den Krebs wirksamer zu behandeln.
„Wir sind an einem Punkt angelangt, an dem wir beginnen, positive Effekte mit einem Medikament zu sehen“, sagt Filbin. „Wie bei der Leukämie vor Jahrzehnten, wo ein einziges Medikament nur wenig Wirkung zeigte, haben wir begonnen, mehrere Medikamente zu verabreichen, und jetzt haben wir eine sehr hohe Heilungsrate bei Kindern mit Leukämie, das ist unsere Hoffnung.“
Über das Dana-Farber Cancer Institute
Dana-Farber Cancer Institute ist eines der weltweit führenden Zentren für Krebsforschung und -behandlung. Dana-Farber hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Belastung durch Krebs durch wissenschaftliche Forschung, klinische Versorgung, Bildung, gesellschaftliches Engagement und Fürsprache zu verringern. Wir bieten die neuesten Krebsbehandlungen für Erwachsene im Dana-Farber Brigham Cancer Center und für Kinder imDana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center. Dana-Farber ist landesweit das einzige Krankenhaus, das sowohl in der Erwachsenen- als auch in der Kinderbehandlung zu den Top 5 U.S. News & World Report besten Krebskrankenhäusern zählt.
Als weltweit führendes Unternehmen in der Onkologie widmet sich Dana-Farber einem einzigartigen und ausgewogenen Gleichgewicht zwischen Krebsforschung und -behandlung, indem es die Ergebnisse von Entdeckungen in neue Behandlungen für Patienten vor Ort und auf der ganzen Welt umsetzt und mehr als 1.100 klinische Studien anbietet.
