Vor mehr als zwei Jahrzehnten entdeckte ein Forscherteam im Labor von David Hafler , einem Yale-Forscher, der damals in Harvard war, einen T-Zelltyp beim Menschen, der das Immunsystem unterdrückt. Später fanden sie heraus, dass diese sogenannten regulatorischen T-Zellen, wenn sie defekt sind, eine zugrunde liegende Ursache für Autoimmunerkrankungen, insbesondere Multiple Sklerose (MS), sind. Viele Jahre lang blieb jedoch der Mechanismus hinter dieser Funktionsstörung unklar.
In einer neuen, von der Yale-Universität geleiteten Studie stellt ein Forscherteam fest, dass dieser Verlust der Immunregulierung durch einen Anstieg von PRDM1-S ausgelöst wird, einem Protein, das an der Immunfunktion beteiligt ist, und eine dynamische Interaktion mehrerer genetischer und umweltbedingter Faktoren auslöst, darunter auch eine hohe Salzaufnahme.
Die in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlichten Erkenntnisse offenbaren auch ein neues Ziel für eine universelle Behandlung menschlicher Autoimmunerkrankungen.
Die Forschung wurde von Tomokazu Sumida , einem Assistenzprofessor an der Yale School of Medicine (YSM), und Hafler, dem William S. und Lois Stiles Edgerly Professor für Neurologie und Professor für Immunbiologie in Yale, geleitet.
„Diese Experimente enthüllen einen wichtigen zugrunde liegenden Mechanismus für den Verlust der Immunregulation bei MS und wahrscheinlich auch bei anderen Autoimmunerkrankungen“, sagte Hafler, der auch Vorsitzender der Abteilung für Neurologie in Yale ist. „Sie liefern auch mechanistische Einblicke in die Funktionsweise der Treg-Dysfunktion [regulatorische T-Zellen] bei menschlichen Autoimmunerkrankungen.“
Für die neue Studie verwendeten die Forscher RNA-Sequenzierung, um die Genexpression bei Patienten mit MS mit der Expression bei gesunden Personen zu vergleichen. Bei Patienten mit MS stellten die Forscher eine Hochregulierung oder erhöhte Expression eines Gens namens PRDM1-S (primatenspezifischer Transkriptionsfaktor), auch bekannt als BLIMP-1, fest, das an der Regulierung der Immunfunktion beteiligt ist.
Überraschenderweise induzierte PRDM1-S eine erhöhte Expression des salzempfindlichen Enzyms SGK-1, was zur Störung der regulatorischen T-Zellen führte, stellten die Forscher fest. Darüber hinaus stellten sie eine ähnliche Überexpression von PRDM1-S bei anderen Autoimmunerkrankungen fest, was darauf hindeutet, dass dies ein gemeinsames Merkmal der Funktionsstörung regulatorischer T-Zellen sein könnte.
„Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse entwickeln wir nun Medikamente, die die Expression von PRDM1-S in regulatorischen T-Zellen gezielt angreifen und verringern können“, sagte Sumida. „Und wir haben Kooperationen mit anderen Yale-Forschern begonnen, die neuartige Computermethoden verwenden, um die Funktion regulatorischer T-Zellen zu steigern und neue Ansätze zu entwickeln, die bei allen Autoimmunerkrankungen des Menschen funktionieren.“
Die Studie wurde zusammen mit Bradley Bernstein und Manolis Kellis durchgeführt, die seit langem mit Hafler am Broad Institute des MIT und Harvard sowie mehreren anderen Forschungseinrichtungen zusammenarbeiten.
Zu den weiteren Autoren aus dem Yale-Labor gehören der Neurologe Matthew R. Lincoln und die Postgraduierten-Forschungsassistenten Alice Yi, Helen Stillwell und Greta Leissa.
