Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der aggressivsten Krebsarten und hat eine der niedrigsten Überlebensraten – nur 10% nach fünf Jahren. Einer der Faktoren, die zu seiner Aggressivität beitragen, ist die Mikroumgebung des Tumors, die so genannte Stroma, die den größten Teil der Tumormasse ausmacht und aus einem Netzwerk von Proteinen und verschiedenen Nicht-Tumorzellen besteht. Unter diesen spielen die Fibroblasten eine Schlüsselrolle, da sie das Wachstum der Tumorzellen fördern und ihre Resistenz gegen Medikamente erhöhen. Nun hat eine Studie unter der Leitung von Forschern des Hospital del Mar Research Institute, IIBB-CSIC-IDIBAPS, der Mayo Clinic, des Instituto de Biología y Medicina Experimental (CONICET, Argentinien) und des CaixaResearch Institute einen neuen Schlüsselfaktor identifiziert, der zu diesem Merkmal des Bauchspeicheldrüsenkrebses beiträgt: eine bisher unbekannte Funktion des Proteins Galectin-1 in den Kernen der Fibroblasten. Diese Entdeckung, die in der Fachzeitschrift PNAS veröffentlicht wurde, bietet neue Einblicke in die Rolle dieser Zellen bei der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs.
„Das Stroma gilt als Schlüsselkomponente für die Aggressivität von Bauchspeicheldrüsenkrebs, da es mit den Tumorzellen interagiert, sie schützt und die Wirkung von Medikamenten behindert. Außerdem produzieren Stromazellen, insbesondere Fibroblasten, Substanzen, die das Tumorwachstum und die Ausbreitung fördern“, erklärt Dr. Pilar Navarro, Koordinatorin der Forschungsgruppe Molekulare Krebsziele am Forschungsinstitut Hospital del Mar und IIBB-CSIC-IDIBAPS. Bislang war bekannt, dass Fibroblasten Galectin-1 absondern, ein Protein mit tumorfördernden Eigenschaften. Diese Studie zeigt jedoch, dass sich das Molekül auch im Inneren von Fibroblasten befindet – insbesondere in ihren Kernen – wo es eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Genexpression spielt.
Das Vorhandensein dieses Moleküls aktiviert die Fibroblasten, so dass sie die Entwicklung von Tumorzellen unterstützen. Die Forscher entdeckten auch, dass „Galectin-1 die Genexpression in diesen Zellen auf einem hochspezifischen Niveau regulieren kann, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, durch epigenetische Kontrolle. Eines der Gene, die es reguliert, ist KRAS, das bei Bauchspeicheldrüsentumoren eine entscheidende Rolle spielt“, erklärt Dr. Navarro. Dieses Gen ist bei 90 % der Patienten ebenfalls in den Tumorzellen vorhanden, allerdings ist es in diesem Fall mutiert. Es gilt als einer der Hauptfaktoren für das unkontrollierte Wachstum und die Aggressivität des Tumors.
Entwicklung neuer Strategien
Das Team hinter der Studie hatte bereits zuvor die herausragende Rolle von Galectin-1 bei Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert. Die neu entdeckten Funktionen ebnen nun jedoch den Weg für die Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung dieser Art von Tumoren. „Bislang konzentrierten sich die Bemühungen auf die Hemmung von Galectin-1, das vom den Tumor umgebenden Stroma abgesondert wird. Jetzt sehen wir, dass wir auch das Protein in den Kernen der Fibroblasten blockieren müssen“, sagt Dr. Neus Martínez-Bosch, Forscher am Hospital del Mar Research Institute. „Wir müssen neue Hemmstoffe finden, die in den Fibroblasten wirken und nicht nur auf das Protein, das sie absondern“, fügt sie hinzu.
Für die Studie arbeiteten die Forscher mit Gewebeproben von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Patienten, die es ihnen ermöglichten, das Vorhandensein und die Funktion von Galectin-1 in den Kernen von Fibroblasten zu analysieren. Sie führten auch in vitro Experimente mit menschlichen Fibroblasten-Zelllinien durch und untersuchten die Auswirkungen einer Hemmung sowohl des Proteins als auch des KRAS-Gens und beobachteten eine Deaktivierung dieser Zellen, wodurch ihre Zusammenarbeit mit Tumorzellen unterbunden wurde.
Dr. Judith Vinaixa, ebenfalls Forscherin am Hospital del Mar Research Institute und Erstautorin der Studie, betont die Bedeutung dieser Ergebnisse: „Wir haben die Schlüsselrolle von Galectin-1 im Zellkern von Fibroblasten bestätigt, wo es die Expression mehrerer Gene reguliert, die für das Zellverhalten entscheidend sind.“
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