Ein KI-Modell ermöglicht es Forschern weltweit, die funktionellen Auswirkungen regulatorischer Mutationen vorherzusagen.
Die Genregulation ist deutlich besser vorhersagbar als bisher angenommen, so das Ergebnis der Entwicklung des Deep-Learning-Modells PARM durch Wissenschaftler. Dies könnte ein wissenschaftliches Rätsel lösen: Wie wissen Gene, wann sie sich ein- und ausschalten? In der Fachzeitschrift Nature berichten die Wissenschaftler heute über ihren unermüdlichen Austausch zwischen Laborexperimenten und computergestützten Berechnungen, der die Entwicklung dieses schlanken Modells ermöglichte. Wissenschaftler weltweit können dieses Werkzeug nun nutzen, um genetische Anweisungen zu entschlüsseln und so neue Ansätze für die Krebsdiagnostik, die Patientensegmentierung und zukünftige Therapien zu entwickeln.
„Der klassische genetische Code erklärt, wie Gene in unserer DNA Proteine ??codieren“, erklärt Bas van Steensel , Gruppenleiter am Niederländischen Krebsinstitut (NKI) und am Oncode Institute sowie einer der korrespondierenden Autoren der Studie. „Aber für die meisten Gene verstanden wir ehrlich gesagt nicht, wie sie reguliert werden. Wir wissen, dass die DNA zwischen unseren Genen regulatorische Elemente wie Promotoren enthält. Die Sprache dieses Kontrollsystems , das entscheidet, ob ein Gen in welcher Zelle und wie stark es aktiv ist, war jedoch weitgehend unbekannt.“
Eine ambitionierte Mission:
Gleichzeitig befinden sich die meisten krebsbedingten Mutationen im nicht-kodierenden Bereich unseres Genoms, was die immense Relevanz dieses ungelösten Problems verdeutlicht. Bislang war die Interpretation solcher Mutationen äußerst schwierig. Mit dem PARM-Modell wird dies nun möglich.
Mit dem ehrgeizigen Ziel, das Betriebssystem des Genoms zu entschlüsseln, schlossen sich sieben Forschungsgruppen im PERICODE-Projekt des Oncode Institute zusammen. Eine im Labor von Bas van Steensel am NKI entwickelte Technologie ermöglichte die Messung der Genregulation in einem bisher unerreichten Umfang. Millionen sorgfältig kontrollierter Messungen erfassten, wie kurze DNA-Sequenzen die Genaktivität beeinflussen.
Hocheffizient.
Doch Daten allein liefern noch keine Erkenntnisse. Hier setzt die Forschungsgruppe von Jeroen de Ridder vom UMC Utrecht und dem Oncode Institute an. Die speziell auf Genregulation ausgerichtete Datenmenge ermöglichte das Training von KI-Modellen, die die biologischen Regeln der Genaktivierung präzise erfassen. „Die meisten KI-Modelle lernen aus den vorhandenen Daten“, erklärt de Ridder. „Hier wurden Messungen und KI gemeinsam entwickelt. Dadurch konnten wir hocheffiziente Modelle für spezifische Zelltypen erstellen, die in einem bisher unvorstellbaren Umfang angewendet werden können.“
Trotz bemerkenswerter Fortschritte auf diesem Gebiet waren die bestehenden KI –
Modelle entweder zu komplex für die Vielzahl existierender Mutationen oder zu allgemein gehalten und erfassten die Variabilität verschiedener Zelltypen nicht ausreichend. Das PARM-Modell ändert dies. Es ermöglicht Forschern, die funktionellen Auswirkungen regulatorischer Mutationen in spezifischen Zelltypen und unter spezifischen Bedingungen, wie beispielsweise medikamentösen Behandlungen, vorherzusagen und eröffnet damit neue Wege für die Krebsdiagnostik, die Patientenselektion und zukünftige Therapien.
Letzte Woche veröffentlichte Googles DeepMind in Nature eine Studie über ihr Modell AlphaGenome, das ebenfalls der Genregulation dient. „Das ist ein hervorragendes Modell“, sagt Van Steensel. „PARM ist jedoch flexibler und sowohl experimentell als auch rechnerisch deutlich einfacher anzuwenden. Das Tool benötigt etwa 1000-mal weniger Rechenleistung als AlphaGenome und ist damit für akademische Forscher weltweit wesentlich besser geeignet. Mit diesem Modell benötigt man nur eine Petrischale mit Zellen und einen Rechentag, um detailliert zu beobachten, wie ein bestimmter Zelltyp, beispielsweise eine Tumorzelle, mithilfe seines DNA-Codes auf ein Signal wie ein Hormon, einen Nährstoff oder ein Medikament reagiert.“
Kräfte bündeln Das PARM-Modell wurde im Rahmen des vom Oncode Institute
initiierten PERICODE-Projekts entwickelt . Sieben Forschungsgruppen arbeiteten im Rahmen des Projekts zusammen: Bas van Steensel (NKI), Jeroen de Ridder (UMCU), Emile Voest (NKI), Michiel Vermeulen (NKI), Lude Franke (UMCG), Sarah Derks (Amsterdam UMC), Wilbert Zwart (NKI). Die AVL-Stiftung hat das PERICODE-Projekt finanziell unterstützt.
Das Niederländische Krebsinstitut ( NKI) zählt zu den weltweit führenden umfassenden Krebszentren und vereint innovative Grundlagenforschung, translationale und klinische Forschung mit engagierter Patientenversorgung. In unserem Forschungsinstitut arbeiten rund 750 Wissenschaftler aus 45 Ländern daran, die Geheimnisse von Gesundheit und Krankheit zu entschlüsseln und die Heilungschancen von Krebspatienten zu verbessern. Wir danken dem niederländischen Ministerium für Gesundheit, Wohlfahrt und Sport, der Niederländischen Krebsgesellschaft und privaten Spendern für ihre finanzielle Unterstützung.
