Forscher des National Institute on Aging (NIA) des National Institutes of Health (NIH) haben eine bahnbrechende Entdeckung im Bereich der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) gemacht. In einer umfassenden proteomischen Studie, veröffentlicht in Nature Medicine, identifizierten sie eine einzigartige Plasmaprotein-Signatur, die ALS zuverlässig von anderen neurologischen Erkrankungen unterscheiden und die Krankheit bis zu zehn Jahre vor dem Auftreten klinischer Symptome nachweisen kann. Diese Erkenntnisse könnten die Diagnose und Behandlung von ALS revolutionieren, einer tödlichen neurodegenerativen Erkrankung, die bislang hauptsächlich anhand klinischer Symptome diagnostiziert wird, oft mit einer Verzögerung von sechs bis 18 Monaten.
Proteomische Analyse und maschinelles Lernen
Die Erstautoren Ruth Chia, PhD, und Ruin Moaddel, PhD, analysierten fast 3.000 Plasmaproteine von 231 ALS-Patienten und 384 Kontrollpersonen, darunter gesunde Personen und Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen. Mithilfe der Olink Explore 3072-Plattform identifizierten sie 33 Proteine mit signifikant veränderter Häufigkeit bei ALS-Patienten. Neurofilament-Leichtkette (NfL) war der am stärksten assoziierte Marker, in Übereinstimmung mit früheren Studien, jedoch waren 31 der Proteine bisher nicht eindeutig mit ALS in Verbindung gebracht worden. Diese umfassen Moleküle, die an Energiestoffwechsel, neuronaler Funktion und Muskelwartung beteiligt sind. Die Ergebnisse wurden durch zusätzliche Validierungen mit ELISA und SomaScan-Datensätzen sowie in einer unabhängigen Kohorte von 48 ALS-Fällen und 75 Kontrollen bestätigt.
Ein entscheidender Fortschritt war die Integration proteomischer und klinischer Daten mithilfe eines Random-Forest-Klassifikators, eines maschinellen Lernalgorithmus. In der Testkohorte erreichte der Klassifikator, der 17 Proteine, Geschlecht, Alter und Plasmaproben-Typ berücksichtigte, eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 96,2 %. In externen Validierungskohorten, einschließlich über 23.000 Personen aus der UK Biobank, lag die AUC über 98 %. Bemerkenswert ist, dass die Genauigkeit nicht allein von NfL abhing; das Ausschließen von NfL führte nur zu einer geringfügigen Verringerung der Genauigkeit. Der Algorithmus konnte ALS mit über 93 % Genauigkeit von klinisch ähnlichen Neuropathien und Myopathien unterscheiden.
Früherkennung bis zu zehn Jahre vor Symptomen
Ein bahnbrechender Aspekt der Studie war die Analyse von 110 präsymptomatischen Plasmaproben, hauptsächlich von UK Biobank-Teilnehmern, die später ALS entwickelten. Ein auf maschinellem Lernen basierender „ALS-Risikoscore“ zeigte einen allmählichen Anstieg, der bis zu zehn Jahre vor dem klinischen Krankheitsbeginn begann. NfL war der stärkste Prädiktor für den bevorstehenden Ausbruch, unterstützt von Proteinen wie CSRP3. Interessanterweise stiegen die NfL-Werte in den Jahren vor der Diagnose signifikant an, nahmen jedoch mit dem Auftreten von Symptomen ab, was auf dynamische Biomarker-Verläufe hinweist.
Paradigmenwechsel in der ALS-Diagnostik
Die Möglichkeit, ALS in einem präsymptomatischen Stadium zu erkennen, hat weitreichende Implikationen. Ähnlich wie bei biomarkergeleiteten Ansätzen in der Alzheimer-Forschung könnte die Plasmaproteomik genutzt werden, um genetisch gefährdete Personen (z. B. C9orf72-Träger) zu stratifizieren und präventive oder frühzeitige Interventionsstudien zu entwickeln. Die Verwendung von Plasma statt Liquor macht diesen Ansatz praktikabler für die klinische Anwendung, da Bluttests in der Primär- und Fachversorgung weit verbreitet eingesetzt werden können.
Die Studie hebt auch neue biologische Einblicke in die Mechanismen der ALS-Progression hervor und könnte die Effizienz klinischer Studien verbessern, indem sie frühere Rekrutierung und präzisere Teilnehmerstratifizierung ermöglicht. Die Autoren haben ihren Datensatz öffentlich zugänglich gemacht, um die Biomarkerforschung für ALS weiter voranzutreiben.
Einschränkungen und Ausblick
Zu den Einschränkungen der Studie gehören die Fokussierung auf europäische Kohorten, eine begrenzte Liquor-Probengröße und die eingeschränkte Proteindeckung der Olink-Plattform. Um die Ergebnisse zu verallgemeinern und die Dynamik der Biomarker über verschiedene Krankheitsstadien hinweg zu verfolgen, sind breitere proteomische und longitudinale Analysen in diverseren Populationen erforderlich. Dennoch unterstreicht die hohe prädiktive Genauigkeit in externen Kohorten, einschließlich der UK Biobank, das translationale Potenzial.
Fazit
Die Identifizierung einer Plasmaprotein-Signatur, die ALS bis zu einem Jahrzehnt vor dem klinischen Ausbruch ankündigt, markiert einen Paradigmenwechsel. Bei Validierung in größeren, multiethnischen Kohorten und Umsetzung in klinische Tests könnte dieser Ansatz ALS von einer Krankheit, die in ihrer Endphase diagnostiziert wird, in eine Erkrankung verwandeln, die in ihrem molekularen Anfangsstadium erkannt – und möglicherweise behandelt – werden kann.
Quelle: Nature Medicine, National Institute on Aging (NIA), NIH
