Epigenetische Veränderungen stellen vererbbare, aber reversible Strukturveränderungen in Histonen oder DNA dar. Die Protein-Arginin-Methylierung, eine häufige posttranslationale Modifikation, wird durch die Protein-Arginin-Methyltransferase (PRMT)-Familie vermittelt. Diese Proteine ??fungieren als „Schreiber“ und katalysieren die Übertragung von Methylgruppen von S-Adenosylmethionin (SAM) auf Argininreste sowohl in Histon- als auch in Nicht-Histon-Proteinen. Dies führt zu Veränderungen in Protein-Protein-/RNA-Interaktionen, der Genexpression und der Proteinübersetzung.
PRMT5, eine primäre Typ-II-Methyltransferase, die die symmetrische Demethylierung von Argininresten in Histon- und Nicht-Histon-Proteinen katalysiert, spielt zunehmend eine Rolle bei der Tumorentstehung und der Therapieresistenz bei verschiedenen malignen Erkrankungen. Eine kürzlich in der Fachzeitschrift „Genes & Diseases“ veröffentlichte Übersichtsarbeit von Forschern der Westlake University, des Schlüssellabors für Integrierte Traditionelle Chinesische und Westliche Medizin für Gallenwegs- und Pankreaserkrankungen der Provinz Zhejiang, des Hangzhou-Instituts für Verdauungskrankheiten und des Schlüssellabors für Integrierte Onkologie und Intelligente Medizin der Provinz Zhejiang untersuchte die entscheidende Rolle von PRMT5 bei der Tumorentstehung und Tumorimmunologie sowie als therapeutisches Ziel bei verschiedenen soliden Tumoren.
Die Arbeit beginnt mit einer kurzen Einführung in die verschiedenen PRMT-Typen, ihre Funktionen und einer Zusammenfassung der Wechselwirkungen zwischen PRMT5 und anderen Genen. Anschließend wird untersucht, wie PRMT5 die Proliferation, Metastasierung, Therapieresistenz und ein immunsuppressives Tumormikromilieu bei verschiedenen soliden malignen Tumoren wie Lungenkrebs, Glioblastom, Brustkrebs, Darmkrebs, Melanom, Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre, Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs fördert.
Die Übersichtsarbeit fasst die therapeutischen Implikationen der PRMT5-Inhibition bei diesen Krebsarten zusammen. PRMT5-Inhibitoren wie PF-06939999, JNJ-64619178, MRTX1719 und EPZ015666 zeigten bemerkenswerte therapeutische Wirkungen bei Lungenkrebs. Ebenso wiesen JNJ-64619178 und EPZ015666 sowie niedermolekulare PRMT5-Inhibitoren starke Anti-Glioblastom-Wirkungen auf. Die PRMT5-Inhibition milderte die CDK4/6-Inhibitor-resistente, ER-positive/RB-defiziente Brustkrebserkrankung. Ähnliche therapeutische Vorteile wurden bei Eierstock-, Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs beobachtet. Die
PRMT5-vermittelte Genexpression kann synergistisch oder antagonistisch mit anderen Methyltransferasen wirken und ist ein wichtiger Faktor, der die klinische Anwendung von PRMT5-Inhibitoren einschränkt. Daher kann ein umfassendes Verständnis der PRMT5-Regulation, einschließlich ihrer epigenetischen Regulation, der Transkriptionskontrolle, des RNA-Transports, der Proteinstabilität und der posttranslationalen Modifikationen, dazu beitragen, die klinische Anwendung von PRMT5-Inhibitoren zu realisieren.
Zusammenfassend präsentieren die Autoren eine kritische Bewertung der Rolle von PRMT5 bei verschiedenen soliden Tumoren und beschreiben die potenziellen Antikrebsimplikationen der PRMT5-Inhibition.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101796 .
