Ein Chirurg kann Brustkrebs entfernen, doch selbst das geschickteste Skalpell kann möglicherweise nicht jede Zelle entfernen – insbesondere, wenn sich die Zellen vom ursprünglichen Krankheitsherd an andere Körperstellen ausgebreitet haben. Diese Vermehrung und Migration von Brustkrebszellen ist mit vielen noch unbekannten molekularen Mechanismen verbunden, doch Forscher der Universität Hiroshima haben mindestens einen Mechanismus entschlüsselt. Mit ihrer Entdeckung haben sie möglicherweise auch gezeigt, wie kurze Ketten von Proteinbausteinen als neuartiges Krebsmedikament dienen könnten.
Das Team veröffentlichte seine Ergebnisse am 9. April im British Journal of Pharmacology . Der Fokus lag auf dem vasoaktiven intestinalen Peptidrezeptor 2 (VIPR2), einem Rezeptormolekül, das an zwei verschiedene Hormone bindet. Im gesunden Zustand reguliert VIPR2 den zirkadianen Rhythmus, das Immunsystem, die Insulinausschüttung und vieles mehr. Der Rezeptor kann jedoch überexprimiert werden, d. h., er kann in zu großen Mengen im Körper vorhanden sein. Bei Überexpression kann VIPR2 zu verstärktem Wachstum und Metastasierung von Brustkrebszellen beitragen. Außerdem kann VIPR2 bei Überexpression an sich selbst binden und ein sogenanntes Dimer bilden.
Laut dem Co-Korrespondenzautor Satoshi Asano , Assistenzprofessor in der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Pharmakologie an der Graduate School of Biomedical and Health Sciences der Universität Hiroshima , ist bekannt, dass Proteinrezeptoren wie VIPR2 homodimerisieren – das heißt, zwei von ihnen können aneinander binden – und dass diese dimeren Moleküle andere Eigenschaften haben können als die einzelnen Bestandteile, die als Monomere bezeichnet werden.
In dieser Studie zeigten die Forscher zunächst, dass VIPR2 miteinander interagiert und dabei homodimerisiert. In Zellmodellen und einem Mausmodell zeigten sie anschließend, dass dimeres VIPR2 über die Bindungsstelle, über die die beiden VIPR2-Moleküle miteinander interagieren, am Wachstum und der Metastasierung von Brusttumoren beteiligt ist. Diese Bindungsstelle, bekannt als Transmembrandomänen (TM)3 und TM4, kann die Dimerisierung zwischen zwei VIPR2-Molekülen entweder verstärken oder die Bindung verhindern. Entscheidend ist, ob die Zellen Aminosäureketten – die Bausteine ??von Proteinen –, sogenannte TM3-4-Peptide, exprimieren. Diese Peptide stören gezielt die Interaktion der Transmembrandomänen mit VIPR2.
„Wir fanden heraus, dass sich VIPR2 in Zellen, die TM3-4-Peptide exprimieren, weiter auseinander bewegte. Dies deutet darauf hin, dass TM3-4 die VIPR2-Dimerisierung verhindert“, sagte Asano. „Brustkrebszellen, die die TM3-4-Region stabil exprimieren, zeigten ein unterdrücktes Tumorwachstum und eine verminderte Lymphknotenmetastasierung.“
Dieser Prozess des Aufbrechens von Dimeren wird De-Dimerisierung genannt.
„Durch die Expression von TM3-4 dedimerisiertes VIPR2 hatte eine verringerte Affinität zu bestimmten Proteinen und war nicht mehr an der Aktivierung von Signalwegen beteiligt, die an Zellproliferation und Metastasierung beteiligt sind“, sagte Co-Autor Yukio Ago , Professor am Department für Zelluläre und Molekulare Pharmakologie der Graduate School of Biomedical and Health Sciences der Universität Hiroshima. „Da die Expression von TM3-4 das Fortschreiten von Brustkrebszellen unterdrücken konnte, planen wir, die Antikrebswirkung des gereinigten TM3-4-Peptids in Tiermodellen zu überprüfen. Unser Ziel ist die Entwicklung neuartiger Krebsmedikamente, die auf Krebszellen abzielen, in denen die Dimerisierung durch eine erhöhte Expression von VIPR2 verstärkt wird.“
