Forschende des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) haben entdeckt, dass der seit Jahren zugelassene Parkinson-Wirkstoff Tolcapon das zuckerbindende Protein LecA des Krankenhauskeims Pseudomonas aeruginosa blockiert. Diese Erkenntnis eröffnet einen vielversprechenden Ansatz für neue Wirkstoffe gegen einen der gefährlichsten multiresistent resistanten Erreger. Die Ergebnisse wurden in „Angewandte Chemie International Edition“ veröffentlicht.
P. aeruginosa nutzt LecA, um an menschliche Zellen anzudocken, diese zu infizieren und schützende Biofilme zu bilden. Wird LecA gehemmt, verliert der Keim seine krankmachende Virulenz und wird für Immunsystem und Antibiotika wieder angreifbar. Solche Virulenzblocker üben zudem geringeren Selektionsdruck aus und erschweren die Resistenzbildung.
Ausgangspunkt war die Beobachtung, dass Catechol-haltige Verbindungen wie Tolcapon schwach an LecA binden. Umfangreiche Tests bestätigten: Tolcapon interagiert spezifisch und nicht nur unspezifisch. Kristallstrukturanalysen zeigten, dass es an derselben Stelle bindet wie natürliche Zucker. Ein Screening von über 3.200 Substanzen einer Roche-Bibliothek lieferte mehrere Tolcapon-Derivate, die LecA deutlich stärker hemmen – teils so effektiv wie bisherige Zucker-basierte Goldstandards.
„Tolcapon ist ein klar definierter Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Virulenzblocker gegen P. aeruginosa“, erklärt Prof. Alexander Titz, Leiter der Gruppe Chemische Biologie der Kohlenhydrate am HIPS. Die besten Kandidaten sollen nun optimiert werden. Da viele der identifizierten Moleküle bisher nicht für diesen Zweck betrachtet wurden, sehen die Forscher großes Potenzial für weitere Verbesserungen. Der Ansatz könnte helfen, Infektionen mit dem WHO-kritischen Erreger wirksamer und resistenzärmer zu bekämpfen.
Originalpublikation:
S. Leusmann, E. Siebs, S. Kuhaudomlarp, A. Varrot, A. Imberty, B. Kuhn, C. Lerner, U. Grether, A. Titz. The Parkinson’s Disease Drug Tolcapone and Analogues are Potent Glycomimetic Lectin Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa LecA. Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202508864. DOI: 10.1002/anie.202508864
https://doi.org/10.1002/anie.202508864
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