Forscher des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und seines Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy fanden heraus, dass ein orales Bakterium, das häufig mit Parodontitis in Verbindung gebracht wird, die Entstehung von Brustkrebs, das Tumorwachstum und die Ausbreitung fördern kann, indem es DNA-Schäden induziert und das Verhalten von Krebszellen verändert.
Die am 15. Januar in der Fachzeitschrift „Cell Communication and Signaling“ veröffentlichte Studie zeigt, dass Fusobacterium nucleatum , ein Mundbakterium, das bereits mit Darmkrebs und anderen Krebsarten in Verbindung gebracht wurde, über den Blutkreislauf in das Brustgewebe gelangen und dort Entzündungen und andere präkanzeröse Veränderungen hervorrufen kann. Die Forscher um Dr. Dipali Sharma, Professorin für Onkologie und Mitarbeiterin des John Fetting Fund for Breast Cancer Prevention , stellten fest, dass das Bakterium in Tiermodellen menschlichen Brustkrebses das Tumorwachstum beschleunigte und die Ausbreitung von Krebszellen von der Brust in die Lunge verstärkte.
„Die wichtigste Erkenntnis ist, dass dieser orale Mikroorganismus im Brustgewebe vorkommen kann und dass ein Zusammenhang zwischen diesem Krankheitserreger und Brustkrebs besteht“, sagt Sharma und fügt hinzu, dass die Studie des Teams von vielen kleinen Studien inspiriert wurde, die Tausende von Patienten untersuchten und eine Verbindung zwischen Parodontitis und Brustkrebs herstellten.
„Wir wollten tiefer graben und sehen, ob wir die zugrundeliegenden Zusammenhänge aufdecken könnten“, sagt Sheetal Parida, Ph.D., Erstautorin und wissenschaftliche Mitarbeiterin, die mit Sharma zusammenarbeitet.
Sharma und ihr Team fanden mithilfe von Mausmodellen und menschlichen Brustkrebszellen heraus, dass die intraduktale Exposition gegenüber F. nucleatum zur Bildung metaplastischer und hyperplastischer Läsionen im Brustgewebe führte – nicht-kanzeröse Veränderungen, bei denen sich Zellen entweder übermäßig vermehren oder in einen anderen Zelltyp umwandeln. Diese Läsionen gingen mit Entzündungen, DNA-Schäden und verstärktem Zellwachstum einher. Gelangte das Bakterium in den Blutkreislauf, beschleunigte es das Wachstum und die Ausbreitung bereits bestehender Brusttumore signifikant.
Die Forscher identifizierten zudem einen molekularen Mechanismus, der diesen Effekten zugrunde liegt. Die Exposition gegenüber F. nucleatum verursachte DNA-Schäden in den Zellen und aktivierte Reparaturwege, die Fehler hervorrufen können, darunter die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ), ein schneller, aber fehleranfälliger Reparaturmechanismus, bei dem Zellen beschädigte DNA reparieren, indem sie die Bruchenden direkt wieder miteinander verbinden. Die Forscher stellten fest, dass bereits eine kurze Exposition gegenüber dem Bakterium die Expression des Proteins PKcs erhöhte, welches mit verstärkter Tumorzellmigration, Invasion, Stammzell-ähnlichem Verhalten und Chemotherapieresistenz in Verbindung gebracht wurde.
Credits:
Dr. Sheetal Parida und Dipali Sharma
Die Forscher fanden zudem heraus, dass Epithelzellen (die Zellen, die die Milchgänge der Brust auskleiden) und Brustkrebszellen mit BRCA1-Mutationen besonders anfällig sind. BRCA1-mutierte Zellen wiesen höhere Konzentrationen eines Oberflächenzuckers (Gal-GalNAc) auf, der Bakterien die Bindung an und das Eindringen in die Zelle erleichtert. Brustzellen mit BRCA1-Genmutationen zeigten eine erhöhte Aufnahme und langfristige Speicherung von F. nucleatum , sogar über mehrere Zellgenerationen hinweg, was DNA-Schäden und tumorfördernde Effekte verstärkte.
„Unsere Ergebnisse zeigen einen Zusammenhang zwischen oralen Mikroben und dem Risiko sowie dem Fortschreiten von Brustkrebs, insbesondere bei genetisch prädisponierten Personen“, sagt Sharma. „Nichts geschieht isoliert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass mehrere Risikofaktoren zusammenwirken, wobei F. nucleatum als Umweltfaktor fungiert, der möglicherweise mit ererbten BRCA1-Mutationen interagiert, um Brustkrebs und die Aggressivität des Tumors zu fördern.“
