NMR-gesteuerte Optimierung von Lipid-Nanopartikeln für eine verbesserte siRNA-Abgabe

Kleine interferierende RNA-Moleküle (siRNA) bieten ein enormes Potenzial für die Behandlung von Krankheiten durch die Stilllegung bestimmter Gene. Eingekapselt in Lipidnanopartikel (LNPs) kann siRNA effizient an Zielzellen abgegeben werden. Die Wirksamkeit dieser Therapien hängt jedoch von der inneren Struktur der LNPs ab, die ihre Fähigkeit zur Abgabe von siRNA erheblich beeinträchtigen kann. Herkömmliche Methoden liefern oft nicht die detaillierten molekularen Erkenntnisse, die zur Feinabstimmung des LNP-Designs für eine optimale therapeutische Wirksamkeit erforderlich sind.

Eine am 2. August 2024 im Journal of Controlled Release veröffentlichte Studie unter der Leitung von Assistant Professor Keisuke Ueda von der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Chiba University stellt einen neuartigen Ansatz zur Verbesserung von siRNA-beladenen LNPs vor. Durch den Einsatz einer NMR-basierten Charakterisierung auf molekularer Ebene untersucht die Forschung, wie sich verschiedene siRNA-Mischmethoden auf die Einheitlichkeit und den molekularen Zustand von siRNA innerhalb von LNPs auswirken. Diese Forschung wurde gemeinsam von Dr. Hidetaka Akita von der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Tohoku University, Dr. Kenjirou Higashi von der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Chiba University und Dr. Kunikazu Moribe (letzter Autor) von der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Chiba University verfasst.

Das Team verglich drei Herstellungsmethoden für mit siRNA beladene LNPs, um deren Auswirkungen auf die Molekülstruktur und die Effizienz der Gen-Abschaltung zu verstehen. Die Methoden umfassten das Vormischen, bei dem siRNA und Lipide mithilfe eines Mikrofluidikmischers kombiniert wurden; das Nachmischen (A), bei dem siRNA mit leeren LNPs in einem sauren Zustand mit Ethanol gemischt wurde; und das Nachmischen (B), bei dem siRNA mit leeren LNPs in einem sauren Zustand ohne Ethanol gemischt wurde.

Während alle drei Methoden LNPs mit einer konsistenten Größe von etwa 50 nm produzierten und ein konstantes Verhältnis von siRNA zu Lipidgehalt beibehielten, variierte die Verteilung der siRNA innerhalb der LNPs erheblich. Die Vormischmethode, bei der siRNA und Lipide gleichzeitig gemischt werden, führte zu einer gleichmäßigeren Verteilung der siRNA innerhalb der LNPs. Im Gegensatz dazu führte die Nachmischmethode, bei der siRNA zu vorgefertigten LNPs hinzugefügt wird, zu einer heterogenen Verteilung mit Bereichen hoher und niedriger siRNA-Konzentration.

In Zukunft könnten diese Fortschritte zur Entwicklung einer personalisierteren Medizin beitragen, bei der die Behandlung auf den einzelnen Patienten zugeschnitten ist. Verbesserte Arzneimittelverabreichungssysteme könnten zudem Kosten senken und den Zugang zu innovativen Therapien verbessern, was einer größeren Bevölkerung zugute käme.