Forscher der Universität Bonn und des Universitätsklinikums Bonn haben einen Mechanismus entschlüsselt, der den P2X4-Rezeptor hemmt, eine Schlüsselstruktur bei chronischen Schmerzen, Entzündungen und bestimmten Krebsarten. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Nature Communications, könnten die Entwicklung neuer Medikamente vorantreiben.
Hintergrund: Rolle des P2X4-Rezeptors
Der P2X4-Rezeptor ist ein Ionenkanal in der Zellmembran, der durch das Molekül ATP aktiviert wird. Bei Aktivierung lässt er Kalzium- und Natrium-Ionen in die Zelle strömen, was Immunzellen zu Entzündungen anregt, Nervenzellen Schmerzsignale erzeugen lässt oder Tumorzellen zur Teilung und Metastasierung antreibt. Überaktivität des Rezeptors ist bei chronischen Entzündungen, Schmerzen und Krebs häufig, weshalb Pharmaunternehmen weltweit nach Hemmstoffen suchen. Bisher sind nur wenige Substanzen bekannt, darunter das von der Bonner Arbeitsgruppe entwickelte Anthrachinon-Derivat PSB-0704.
Forschungsergebnisse
Die Studie nutzte Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), um die Interaktion von PSB-0704 mit dem P2X4-Rezeptor zu analysieren. Dabei wurde eine Lösung aus Rezeptor und Hemmstoff schockgefroren und unter dem Elektronenmikroskop untersucht. Mit Spezialsoftware entstand ein detailliertes 3D-Modell, das zeigt, wie PSB-0704 an eine enge Bindungstasche des Rezeptors andockt. Diese Bindung verschiebt Rezeptorteile, sodass der Ionenkanal geschlossen bleibt, selbst wenn ATP bindet.
Ein limitierender Faktor ist die geringe Wirksamkeit von PSB-0704, da die Bindungstasche durch ein molekulares „Gummiband“ verengt wird. Durch Herstellung eines Rezeptors ohne dieses Band stieg die Wirksamkeit des Hemmstoffs um das 700-Fache. Diese Erkenntnis eröffnet zwei Strategien: die Entwicklung kleinerer Moleküle, die besser in die Tasche passen, oder von Wirkstoffen, die das „Gummiband“ aufbrechen.
Bedeutung und Ausblick
Die Ergebnisse legen die Grundlage für effektivere P2X4-Hemmstoffe, die chronische Schmerzen, Entzündungen oder Krebs gezielt behandeln könnten. Die Forschung baut auf über zehn Jahre Vorarbeit auf, unter anderem durch Strukturbiologie und computergestützte Analysen. Trotz des Fortschritts betonen die Forscher, dass die Entwicklung marktreifer Medikamente noch Zeit braucht. Die Studie, unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt und dem Deutschen Akademischen Austauschdienst, involvierte auch die LMU München und Cube Biotech.
Originalpublikation:
Jessica Nagel et al.: Discovery of an allosteric binding site for anthraquinones at the human P2X4 receptor; Nature Communications; DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-66244-3
