Forscher der Universität Kyoto haben in einer bahnbrechenden Studie, veröffentlicht am 1. August 2025 in Science Immunology, die zentrale Rolle des Zytokins IGFL2 (Insulin-like Growth Factor-like Family Member 2) bei der Regulation von Entzündungen in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) aufgedeckt. Diese Entdeckung, die auf Einzelzell-RNA-Sequenzierung von über 58.000 T-Helferzellen basiert, zeigt, dass IGFL2, ein ausschließlich bei Primaten vorkommendes Molekül, stark mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert und sowohl als diagnostischer Biomarker als auch als potenzielles therapeutisches Ziel dienen könnte.
Rheumatoide Arthritis, eine chronische Autoimmunerkrankung, die weltweit etwa 18 Millionen Menschen betrifft, führt durch einen fehlgeleiteten Angriff des Immunsystems auf das Synovialgewebe zu Schmerzen, Schwellungen und fortschreitenden Gelenkschäden. Trotz verfügbarer Therapien, die Entzündungen lindern und die Gelenkfunktion erhalten sollen, sprechen bis zu 30 Prozent der Patienten nicht ausreichend auf Behandlungen an. Die Kyoto-Studie, geleitet von Assistenzprofessor Akinori Murakami, Associate Professor Hiroyuki Yoshitomi, Professor Hideki Ueno und Professor Shuichi Matsuda, identifizierte periphere T-Helferzellen (Tph) als Hauptproduzenten von IGFL2 im Synovialgewebe, wo sie etwa 30 Prozent der T-Helferzellen ausmachen.
Durch Einzelzellanalysen stellten die Forscher fest, dass Tph-Zellen, die mit schwerer RA assoziiert sind, IGFL2 und seinen Rezeptor hochregulieren. IGFL2 fördert die Produktion des Proteins CXCL13, das die Bildung von Autoantikörpern anregt, sowie die Aktivierung von Monozyten und Makrophagen, die Entzündungen und Gelenkschäden verstärken. In-vitro-Experimente zeigten, dass die Unterdrückung der IGFL2-Expression die pathogene Aktivität anderer Immunzellen hemmt, was die zentrale Rolle dieses Zytokins in der Krankheitsentstehung unterstreicht. Blutuntersuchungen bei zehn RA-Patienten und drei gesunden Kontrollen ergaben, dass höhere IGFL2-Spiegel mit schwereren Symptomen korrelieren, vergleichbar mit etablierten Biomarkern wie Rheumafaktor (RF) oder Anti-CCP-Antikörpern.
Bemerkenswert ist, dass IGFL2 auch bei Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt werden, Entzündungen auslösen kann, was es zu einem vielversprechenden Marker für refraktäre Patienten macht. Die Studie zeigt zudem, dass IGFL2 die Produktion anderer entzündlicher Zytokine wie CXCL10 anregt, ein bekannter Indikator für die Wirksamkeit von TNF-Therapien. Da IGFL2 primatenspezifisch ist, konnte es nicht in Nagetiermodellen untersucht werden, was die Bedeutung humanbasierter Forschung unterstreicht.
Die Forscher betonen, dass IGFL2 nicht nur ein Marker der Krankheitsaktivität ist, sondern aktiv Entzündungen antreibt, was es zu einem vielversprechenden Ziel für neue Therapien macht. Zukünftige Studien sollen die Regulationsmechanismen von IGFL2 und seine Rolle bei anderen Autoimmunerkrankungen sowie potenziell Krebsarten klären. Diese Entdeckung könnte die Präzisionsmedizin für RA voranbringen, indem sie frühere Diagnosen, bessere Überwachung der Krankheitsaktivität und personalisierte Behandlungsstrategien ermöglicht, um die Lebensqualität von Patienten weltweit zu verbessern.
Original Paper:
Human CD4+ T cells regulate peripheral immune responses in rheumatoid arthritis via insulin-like growth factor–like family member 2 | Science Immunology
