Ein Forscherteam der Washington University School of Medicine in St. Louis hat mithilfe von Liquor cerebrospinalis (CSF) lebender Patienten erstmals krankheitsbedingte Proteine und Gene miteinander in Verbindung gebracht und so spezifische zelluläre Signalwege identifiziert, die für die Entstehung und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verantwortlich sind. Da diese Proteine aus der CSF gewonnen wurden, sind sie ein guter Indikator für die Aktivität im Gehirn, und einige von ihnen könnten potenzielle Ziele für Therapien sein.
Die Ergebnisse sind in Nature Genetics verfügbar.
„Die Verwendung der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten stellt für derartige Studien einen Fortschritt dar und ist möglicherweise der beste Weg, um relevante Proben zu gewinnen, die dabei helfen, die Konstellation der Proteinaktivität (das sogenannte Proteom) abzubilden“, sagt Dr. Carlos Cruchaga, Professor für Psychiatrie an der Barbara Burton and Reuben Morriss III-Universität und Leiter des Zentrums für NeuroGenomik und Informatik an der WashU Medicine.
„Unser Ziel ist es, risikobehaftete und schützende Gene zu identifizieren und auch die kausale Rolle zu ermitteln, die sie spielen“, sagte Cruchaga. „Dazu müssen wir Daten untersuchen, die von Menschen stammen. Deshalb haben wir uns entschieden, eine große proteomische Studie der Zerebrospinalflüssigkeit durchzuführen, weil wir wissen, dass die Zerebrospinalflüssigkeit die Pathologie der Krankheit gut darstellt.“
Cruchaga erklärte, dass ähnliche Untersuchungen auf postmortal entnommenem Gehirngewebe beruhten und daher nur Informationen über die späteren Stadien der Alzheimer-Krankheit lieferten. Andere Studien untersuchten Blutplasma, das nicht spezifisch für die von der Krankheit betroffenen Gewebe ist.
Cruchaga und seine Mitarbeiter hatten über das Knight-ADRC und das Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), die bei WashU Medicine angesiedelt sind, sowie über andere Studien ihrer Mitarbeiter Zugriff auf eine umfangreiche Datenbank mit Informationen. Diese Studien konnten auch die genetischen Informationen und CSF-Proben von 3.506 Personen liefern, sowohl von gesunden Spendern als auch von Alzheimer-Patienten.
Das Team verglich die proteomischen Daten der CSF-Proben mit bestehenden Studien, die Genombereiche identifiziert hatten, die mit Alzheimer korrelieren. Auf dieser Grundlage konnten sie sich auf 1.883 der 6.361 Proteine im CSF-Proteomatlas konzentrieren. Die Forscher verwendeten drei verschiedene etablierte statistische Analysen, die mit hoher Sicherheit Gene und Proteine identifizieren können, die Teil der biologischen Wege sind, die zur Krankheit führen. Mit dieser Technik stellten sie fest, dass 38 Proteine wahrscheinlich ursächliche Auswirkungen auf den Verlauf von Alzheimer haben; 15 davon können durch Medikamente gezielt angegangen werden.
„Das Neue und die Stärke dieser Analyse ist, dass wir Proteine definiert haben, die das Risiko verändern“, sagte Cruchaga. „Da wir nun die kausalen Schritte kennen, können wir feststellen, wohin diese Schritte im Gehirn führen.“
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01972-8
