Forscher des Ludwig Cancer Research in Lausanne, Schweiz, haben einen vielversprechenden therapeutischen Ansatzpunkt für das Glioblastom multiforme (GBM), die häufigste und aggressivste Form von Hirnkrebs bei Erwachsenen, identifiziert. Laut einer Studie, veröffentlicht in Cell Reports, kann der Verlust des Proteins ADAR1 nicht nur das Wachstum verschiedener Glioblastomzellen verlangsamen, sondern auch das Tumormikromilieu in einen antitumorösen Zustand umprogrammieren. Der Bericht stammt von Chris Anderson und wurde am 5. September 2025 auf Clinical OMICs veröffentlicht.
„Diese Studie liefert den Beweis für eine völlig neue Strategie für die GBM-Therapie – das Einschalten der körpereigenen Virusabwehrmechanismen und deren Umleitung gegen den Tumor“, erklärte Johanna Joyce, Seniorautorin der Studie und Professorin für Onkologie an der Universität Lausanne.
Glioblastome zeichnen sich durch eine hohe Heterogenität und ein immunsuppressives Tumormikromilieu (TME) aus, was ihre Behandlung erschwert. Die derzeitige Standardtherapie – chirurgische Entfernung des Tumors gefolgt von Strahlentherapie und Chemotherapie mit Temozolomid – bringt nur geringe Vorteile, und die Überlebenszeit von Patienten beträgt in der Regel zwei Jahre oder weniger. „Glioblastome sind die häufigste und aggressivste Form von primärem Hirnkrebs“, schrieben die Forscher. „Diese genetisch unterschiedlichen Subtypen reagieren unterschiedlich auf Therapien, was die Notwendigkeit unterstreicht, eine gemeinsame Schwachstelle zu identifizieren, die bei allen Formen der Krankheit genutzt werden kann.“
Die Lausanner Forscher entdeckten ADAR1 (Adenosine Deaminase Acting on RNA 1), ein RNA-Editierungs-Enzym, als neues Ziel. In gesunden Zellen verhindert ADAR1, dass körpereigene doppelsträngige RNA (dsRNA) als fremd erkannt wird, was sonst entzündliche Immunreaktionen auslösen würde. Die Studie zeigt jedoch, dass Glioblastomzellen ADAR1 nutzen, um das angeborene Immunsystem zu unterdrücken und so einer Erkennung zu entgehen. „Durch die Verwendung von Mausmodellen und menschlichen Hirnkrebszellen konnten wir zeigen, dass die Deaktivierung von ADAR1, einem Unterdrücker dieses Alarms, die Proliferation von Krebszellen in menschlichen GBM-Proben hemmt. Es verlangsamt auch das Tumorwachstum und verlängert das Überleben in mehreren Mausmodellen dieses aggressiven Krebses“, sagte Joyce.
In der Studie wurde ADAR1 in mehreren immunkompetenten und genetisch unterschiedlichen Mausmodellen genetisch deaktiviert. Die Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von ADAR1 Signalwege aktiviert, die die Proteinsynthese herunterfahren und die Krebszellproliferation reduzieren – ein Effekt, der vom Protein Kinase PKR abhängt und in gesunden neuronalen Zellen nicht auftritt. Gleichzeitig reprogrammiert der Verlust von ADAR1 das Immunmikromilieu. „Wir stellen fest, dass die Depletion von ADAR1 zu einer deutlichen Umprogrammierung des Immunmikromilieus führt, mit deutlich verstärkter IFN-Signalisierung und einer erhöhten relativen Häufigkeit aktivierter CD8+ T-Zellen, NK-Zellen und IFN-produzierender, antigenpräsentierender und phagozytischer TAMs, zusammen mit einer Reduktion immunsuppressiver PD-L1-exprimierender myeloischer Populationen“, schrieben die Forscher.
Dieser doppelte Effekt – die Hemmung des Tumorwachstums und die Aktivierung des Immunsystems – könnte die beiden größten Hürden in der GBM-Behandlung überwinden: die Resistenz durch Tumorheterogenität und die Immunflucht. „Falls auf den Menschen übertragbar, könnte unsere Strategie die derzeitigen Therapieansätze in drei Punkten verbessern“, erklärte Ángel Álvarez-Prado, Mitautor der Studie und jetzt Leiter des Labors für translationale Krebsimmunogenomik am Luxembourg Institute of Health. „Erstens funktioniert sie bei verschiedenen Arten von Glioblastomen, unabhängig von ihren genetischen Unterschieden, die bisher eine große Hürde für Therapien darstellten. Zweitens nutzt sie eine Schwachstelle, die spezifisch für Krebszellen ist, und schont gesunde Zellen, was sicherere Behandlungen ermöglicht. Drittens liefert sie einen doppelten Schlag gegen den Tumor: Sie stoppt das Tumorwachstum von innen und mobilisiert gleichzeitig das Immunsystem, um den Tumor von außen anzugreifen.“
Die Ergebnisse bauen auf früheren Studien zu anderen Tumortypen auf, die zeigten, dass Krebsarten mit hoher Expression interferonstimulierter Gene (ISGs) anfällig für den Verlust von ADAR1 sind. In Melanommodellen verbesserte die ADAR1-Deletion beispielsweise die Reaktion auf Immuntherapien. Die Ludwig-Forscher bestätigten zunächst, dass viele Glioblastome ebenfalls ISGs exprimieren, und testeten dann, ob die ADAR1-Deletion ähnliche Effekte erzeugt.
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es noch Herausforderungen. Derzeit existiert kein pharmakologischer ADAR1-Inhibitor, der die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, und die Übertragung der Ergebnisse von Mausmodellen auf menschliche Tumore erfordert komplexere Systeme. Die Lausanner Forscher arbeiten daher an der Entwicklung von ADAR1-Inhibitoren, die ins Gehirn gelangen können, sowie an humanisierten Glioblastommodellen, die das menschliche Immunumfeld besser nachbilden.
Die Ergebnisse könnten auch über Glioblastome hinaus Bedeutung haben, da Dysregulationen von ADAR1 und Interferonwegen in anderen Krebsarten eine Rolle spielen.
Quelle: Chris Anderson, „Targeting ADAR1 in Glioblastoma Slows Tumor Growth and Reignites Immune Response“, Clinical OMICs, 5. September 2025, https://www.clinicalomics.com/targeting-adar1-in-glioblastoma-slows-tumor-growth-and-reignites-immune-response/.
