Eine kürzlich in Engineering veröffentlichte Studie lieferte neue Erkenntnisse über die Beteiligung der α2,6-Sialylierung an der Alzheimer-Krankheit (AD). Sie zeigte, dass die Ablation von α2,6-Sialyltransferase-I (ST6Gal-I), einem für die α2,6-Sialylierung verantwortlichen Enzym, die BACE1-Expression herunterregulieren und die Produktion von Amyloid-β unterdrücken kann.42(Aβ42) Plaques, die Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind. Die
Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den allmählichen Verlust des Gedächtnisses und der kognitiven Funktionen gekennzeichnet ist. Die amyloidogene Hypothese besagt, dass die Aggregation von Aβ-Plaques ein wichtiger pathologischer Treiber der Alzheimer-Krankheit ist. Ab-Peptide werden durch die sequenzielle Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch das b-Site-Amyloid-Vorläuferprotein-spaltende Enzym 1 (BACE1) und γ-Sekretase erzeugt. BACE1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Biosynthese von Ab-Peptiden während der AD-Pathogenese. Glykosylierung, eine posttranslationale Modifikation, bei der Oligosaccharide an Proteine angehängt werden, wird mit der Entwicklung und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Die spezifische Rolle der durch ST6Gal-I katalysierten α2,6-Sialylierung bei der Alzheimer-Krankheit ist jedoch unklar.
In dieser Studie untersuchten Forscher verschiedener Institutionen, darunter das Krebskrankenhaus des Shantou University Medical College und das Institute for Genome Engineered Animal Models of Human Diseases der Dalian Medical University, die Expression von ST6Gal-I und die α2,6-Sialylierungswerte in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und Seren von Alzheimer-Patienten sowie in Alzheimer-Modellmäusen. Sie fanden heraus, dass sowohl die ST6Gal-I-Expression als auch die α2,6-Sialylierungswerte in diesen Proben signifikant hochreguliert waren. Die Studie zeigte auch, dass die Deletion von ST6Gal-I bei Ratten die BACE1-Werte senkte und Lern- und Gedächtnisstörungen linderte, die durch Scopolamin, ein pharmakologisches Mittel zur Untersuchung von Alzheimer-ähnlichen kognitiven Defiziten, verursacht wurden.
Die Forscher verwendeten die CRISPR/Cas9-Gen-Editierungstechnologie, um ST6Gal-I -Knockout-Gene ( ST6Gal-I) zu erzeugen.–/–) Ratten. Diese Ratten wiesen reduzierte α2,6-Sialylierungsniveaus und eine verringerte BACE1-Expression im Gehirn auf. Verhaltensexperimente, darunter der Morris-Wasserlabyrinth-Test, der Nestbau-Test und der Objekterkennungstest, zeigten, dass ST6Gal-I–/–Ratten wiesen nach der Behandlung mit Scopolamin im Vergleich zu ihren Wildtyp-Gegenstücken geringere kognitive Beeinträchtigungen auf. Darüber hinaus zeigte die Studie, dass der ST6Gal-I- Knockdown in Neuro-2a-Neuroblastomzellen ( ST6Gal-I -KD-N2a) die BACE1-Expression durch Förderung der Ubiquitinierung reduzierte, was zu einer Verringerung von Aβ führte.42Produktion und reduzierte Apoptose.
Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die bedeutende Rolle der α2,6-Sialylierung bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von AD und legen nahe, dass ST6Gal-I ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Diagnose und Behandlung von AD sein könnte. Durch die Aufklärung des Mechanismus, durch den die α2,6-Sialylierung die BACE1-Expression und Aβ beeinflusst42Diese Forschung eröffnet neue Wege für die Erforschung glykomedizinischer Ansätze zur Bekämpfung von Alzheimer. Zukünftige Studien könnten sich auf die weitere Erforschung der molekularen Mechanismen konzentrieren, die an der Regulierung der α2,6-Sialylierung und deren Einfluss auf die Alzheimer-Pathologie beteiligt sind, sowie auf die Entwicklung therapeutischer Strategien, die auf ST6Gal-I abzielen , um die mit Alzheimer verbundenen kognitiven Defizite zu mildern.
Alle klinischen Experimente wurden von der Ethikkommission des First Affiliated Hospital of the Shantou University Medical College (Nr. B-2023-017) genehmigt.
Die Arbeit „Ablation of ST6Gal-I Downregulates BACE1 Expression and Suppresses Production of Aβ42Plaques bei Alzheimer-Krankheit“ wurde von Kangkang Yang, Xueying Li, Minchao Lai, Weiwei Zhao, Wanli Song, Shaobin Chen und Wenzhe Li verfasst. Vollständiger Text des Open-Access-Artikels: https://doi.org/10.1016/j.eng.2025.02.016 .
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