Forschende des Whitehead Institute und des MIT haben neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie Zellen durch lokale Proteinproduktion an Mitochondrien deren Funktion unterstützen. In einer Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Cell, beschreiben Jonathan Weissman, Professor für Biologie am MIT und Mitglied des Whitehead Institute, sowie Postdoktorand Jingchuan Luo die Entwicklung eines neuen Forschungswerkzeugs, LOCL-TL, und dessen Anwendung zur Untersuchung der lokalisierten Translation an Mitochondrien.
Mitochondrien, die Energieproduzenten der Zelle, stammen evolutionär von Bakterien ab, die in frühen Zellen integriert wurden. Während die meisten ihrer Gene in den Zellkern verlagert wurden, erfordert die Produktion mitochondrialer Proteine eine präzise Koordination zwischen nuklearem und mitochondrialem Genom. Lokalisierte Translation, bei der Proteine direkt am Ort ihres Einsatzes hergestellt werden, spielt dabei eine Schlüsselrolle. Die Studie zeigt, wie Zellen durch lokale Proteinproduktion die Effizienz und Reaktionsfähigkeit der Mitochondrien sicherstellen.
Die Forschenden entwickelten LOCL-TL, ein Werkzeug, das auf einer früheren Methode namens proximity-specific ribosome profiling basiert. Diese Methode markiert Ribosomen in der Nähe einer Zellstruktur, um zu analysieren, welche Proteine dort produziert werden. Für Mitochondrien in Säugerzellen wurde das Verfahren angepasst, da diese Biotin für ihre Funktion benötigen, was eine bisherige Methode unpraktikabel machte. LOCL-TL nutzt stattdessen blaues Licht, um Ribosomen an der mitochondrialen Außenmembran zu markieren. Nach kurzer Aktivierung werden die Ribosomen extrahiert, um die RNA-Abschnitte zu analysieren, die sie gerade übersetzen, was Einblicke in den Produktionsprozess gibt.
Die Ergebnisse zeigen, dass etwa 20 Prozent der nuklear kodierten mitochondrialen Proteine lokal an Mitochondrien übersetzt werden. Diese Proteine lassen sich in zwei Gruppen einteilen. Die erste Gruppe umfasst längere Proteine mit über 400 Aminosäuren, die evolutionär von Bakterien abstammen. Diese Proteine, die in Säuger- und Hefezellen lokal übersetzt werden, besitzen eine mitochondriale Zielsequenz (MTS), aber keine inhibitorische Sequenz, die den Transport verzögert. Ihre Produktion beginnt im Zellinneren, wird aber nach etwa 250 Aminosäuren an die Mitochondrien verlagert, wo sie gleichzeitig übersetzt und importiert werden. Dieser Prozess blockiert Transportkanäle, was die Selektivität dieser Methode erklärt.
Die zweite Gruppe besteht aus kürzeren Proteinen mit weniger als 200 Aminosäuren, die evolutionär jünger sind. Ihre lokale Translation wird durch RNA-Sequenzen gesteuert, die von der RNA-Bindungsprotein AKAP1 an die Mitochondrien rekrutiert werden. Wird AKAP1 entfernt, erfolgt die Translation dieser Proteine unspezifisch im Zellinneren, was zu einem Verlust wichtiger mitochondrialer Proteine führt, insbesondere solcher, die für die Energieproduktion durch oxidative Phosphorylierung benötigt werden.
Die Studie unterstreicht die Bedeutung der lokalisierten Translation für die mitochondriale Funktion und öffnet die Tür für weitere Forschung zu deren Rolle bei Krankheiten wie Neurodegeneration, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. LOCL-TL könnte zudem auf andere Zellstrukturen angewendet werden, um Prozesse wie embryonale Entwicklung oder neuronale Plastizität zu untersuchen.
Hintergrund: Das Whitehead Institute, Teil des MIT, ist ein führendes Zentrum für biomedizinische Forschung. Jonathan Weissman, auch Investigator am Howard Hughes Medical Institute, hat mit seiner Arbeit zur Proteinbiosynthese neue Standards in der Zellbiologie gesetzt. Die Studie wurde durch die offene Veröffentlichung in Cell der wissenschaftlichen Gemeinschaft zugänglich gemacht, um die weitere Erforschung lokalisierter Translation zu fördern.
