Anhand von Alzheimer-Mausmodellen, menschlichen Zellen und menschlichem Hirngewebe zeigten die Forscher, dass die Reduktion von PU.1 die Expression lymphoider immunregulatorischer Rezeptorproteine ??auf Mikroglia fördert. Obwohl diese neuroprotektiven Mikroglia nur in geringer Anzahl vorhanden sind, üben sie eine hirnweite suppressive Wirkung auf Entzündungen aus und schützen die kognitive Funktion und das Überleben von Mäusen. Die Deletion von CD28 aus dieser kleinen Mikroglia-Subpopulation verstärkte die Entzündung und beschleunigte das Plaquewachstum, was die Schlüsselrolle von CD28 für die schützende Aktivität der Mikroglia unterstreicht.
„Mikroglia sind bei Alzheimer nicht nur destruktive Zellen – sie können das Gehirn auch schützen“, sagte Anne Schaefer, Hauptautorin der Studie und Leiterin des Forschungsprojekts. „Diese Erkenntnis erweitert unsere früheren Beobachtungen zur bemerkenswerten Plastizität der Mikroglia und ihrer wichtigen Rolle bei verschiedenen Hirnfunktionen. Sie unterstreicht zudem die entscheidende Bedeutung internationaler Zusammenarbeit für den wissenschaftlichen Fortschritt.“
„Es ist bemerkenswert, dass Moleküle, die Immunologen seit Langem für ihre Rolle in B- und T-Lymphozyten bekannt sind, auch die Aktivität von Mikroglia regulieren“, fügte Alexander Tarakhovsky hinzu. „Diese Entdeckung kommt zu einem Zeitpunkt, an dem regulatorische T-Zellen als zentrale Regulatoren der Immunität große Anerkennung gefunden haben und eine gemeinsame Logik der Immunregulation über verschiedene Zelltypen hinweg verdeutlichen. Sie ebnet zudem den Weg für immuntherapeutische Strategien gegen die Alzheimer-Krankheit.“
Die Studie baut auf den bahnbrechenden genetischen Arbeiten von Alison Goate auf, einer der Hauptautorinnen der Studie. Sie identifizierte eine häufige Variante im SPI1 -Gen – dem Gen, das für PU.1 kodiert – die mit einem reduzierten Alzheimer-Risiko in Verbindung steht. „Diese Ergebnisse liefern eine mechanistische Erklärung dafür, warum niedrigere PU.1-Werte mit einem geringeren Alzheimer-Risiko einhergehen“, so Goate.
Die Entdeckung der PU.1–CD28-Achse schafft einen molekularen Rahmen zum Verständnis schützender Mikroglia-Zustände und unterstreicht das Potenzial von auf Mikroglia abzielenden Immuntherapien zur Beeinflussung des Verlaufs der Alzheimer-Krankheit.
Zeitschrift
Nature
