Eine Methode zum Screening einer großen Vielfalt potenzieller Medikamente ohne aufwändige Reinigungsschritte könnte den Kampf gegen medikamentenresistente Bakterien voranbringen.
Die Bemühungen, die zunehmende Bedrohung durch medikamentenresistente Bakterien zu bekämpfen, werden durch einen neuen Ansatz zur Rationalisierung der Suche nach antimikrobiellen Medikamentenkandidaten unterstützt. Dieser wurde von Forschern der Universität Hokkaido unter der Leitung von Assistenzprofessor Kazuki Yamamoto und Professor Satoshi Ichikawa von der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften entwickelt. Ihre Methoden, die sie gemeinsam mit Forschern in anderen Teilen Japans und der USA entwickelten, werden in einem Artikel in der Zeitschrift Nature Communications erörtert .
Die antimikrobielle Resistenz (AMR) von Bakterien stellt für das Gesundheitswesen weltweit eine große und immer größer werdende Herausforderung dar, da Ärzte bei der Behandlung einer großen Bandbreite schwerer und potenziell tödlicher Infektionen große Schwierigkeiten haben.
Ein vielversprechendes Ziel für neue Medikamente gegen eine Vielzahl von AMR-Bakterien ist ein in bakteriellen Zellmembranen eingebettetes Enzym namens Phospho -N -Acetylmuramoyl-Pentapeptid-Transferase (MraY). Dieses Enzym katalysiert die Bildung eines spezifischen Lipidmoleküls namens Lipid I, das für das Überleben der Bakterien unerlässlich ist. Es sind bereits mehrere Inhibitoren der MraY-Aktivität bekannt, verbesserte Versionen werden jedoch dringend benötigt.
„In dieser Studie haben wir vier bekannte Klassen von MraY-Inhibitoren verwendet, die als Antibiotika eingesetzt werden“, erklärt Yamamoto. „Wir haben eine Plattform zur Arzneimittelentdeckung (Methode zum Aufbau einer In-situ-Bibliothek) entwickelt, die eine umfassende Synthesemethode für Naturstoffderivate mit einer direkten Bewertung der biologischen Aktivität kombiniert.“
Das Team teilte bekannte Inhibitoren in MraY-Bindungsregionen (Kerne) und aktivitätsmodulierende Regionen (Zubehör) auf. Aus 7 Kernen und 98 Zubehören generierten sie eine Bibliothek von 686 MraY-Inhibitoranaloga. Diese Analoga wurden gegen MraY getestet und acht Analoga mit starker MraY-hemmender und antibakterieller Aktivität wurden identifiziert.
„Nach der Spaltung der Naturstoffe fügten wir den Kernen Aldehydgruppen und den Nebenprodukten Hydrazingruppen hinzu. Diese Gruppen reagieren miteinander und bilden eine Hydrazonbindung. So konnten wir die Analogonbibliothek auf unkomplizierte Weise erstellen“, erläutert Yamamoto.
Die acht Analoga wurden in stabilen Formen erneut synthetisiert und ihre Wirksamkeit wurde verifiziert. Analoga 2 war am wirksamsten gegen medikamentenresistente Stämme, gefolgt von Analoga 3 und 6. Darüber hinaus war Analoga 2 in Mausinfektionsmodellen wirksam – ein sehr vielversprechendes Merkmal, da der Nachweis der Wirksamkeit bei lebenden Tieren ein wichtiger Schritt zur Entwicklung erfolgreicher neuer Medikamente ist.
Erste Hinweise deuten zudem darauf hin, dass die derzeit identifizierten Wirkstoffkandidaten gegenüber anderen Zellen als den Zielbakterien nur eine geringe Toxizität aufweisen. Dies weckt die Hoffnung, dass sie zu einer Palette antimikrobieller Mittel führen könnten, die unbedenklich bei Patienten eingesetzt werden können.
