Blasenkrebs (BLCA) ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen der Harnwege und neigt zu Rezidiven, Metastasenbildung und Arzneimittelresistenz. Seine komplexen biologischen Eigenschaften unterstreichen die Notwendigkeit, die molekularen Mechanismen zu erforschen, die den verschiedenen Aspekten der BLCA-Tumorentstehung zugrunde liegen, und gleichzeitig neue therapeutische Ziele zu identifizieren.
Menin, das vom MEN1-Gen kodiert wird, wurde mit der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht, darunter Leukämie, Brust-, Prostata- und Leberkrebs; seine Rolle beim Fortschreiten von BLCA ist jedoch nach wie vor nicht klar.
In einer kürzlich in der Zeitschrift Genes & Diseases veröffentlichten Studie untersuchten Forscher der Harbin Medical University, des Chongqing Three Gorges Medical College, der Shanghai Jiaotong University School of Medicine und der Université Claude Bernard Lyon 1 die Rolle von Menin und die damit verbundenen Mechanismen bei der Entstehung von Blasenkrebs.
Erste mRNA– und Proteinexpressionsanalysen von menschlichem BCLA-Gewebe ergaben, dass höhere MEN1-Konzentrationen mit einer schlechten Gesamtüberlebensrate einhergingen, positiv mit dem Alter der Patienten, dem Tumorstadium & Lymphknotenmetastasen und mit hohen Konzentrationen von zellzyklusbezogenen Proteinen korrelierten. Gleichzeitig verringerte die Ausschaltung von MEN1 die Größe von Xenotransplantationstumoren in einem Nacktmausmodell, was seine onkogene Rolle bei BLCA belegt.
MEN1 hemmte die Proliferation von BLCA und induzierte einen Zellzyklusstillstand in der G1/S-Phase, was darauf hindeutet, dass Menin die Proliferation fördert, indem es den Zellzyklusübergang in diesen Zellen verstärkt. Die RNA-Sequenzierung und die KEGG-Analyse ergaben eine Anreicherung von unterschiedlich exprimierten Genen in Signalwegen wie Wnt-Signalisierung, Zellzyklus, Autophagie, TNF-Signalisierung, Mitophagie, repressiver Polycomb-Komplex, Nukleotid-Exzisionsreparatur, DNA-Replikation und Apoptose, unter anderem. Darüber hinaus regelt MEN1-KD ?-Catenin sowohl auf der mRNA- als auch auf der Proteinebene herunter. Mechanistisch gesehen reguliert Menin die CTNNB1-Transkription durch Bindung an seinen proximalen Promotor und aktiviert so den Wnt/?-Catenin-Signalweg in BLCA-Zellen.
Die Autoren zeigten außerdem, dass Menin die TFAP2C-Expression durch Bindung an seinen proximalen Promotor, vermittelt durch den MLL-Komplex, in BLCA-Zellen hochreguliert, was darauf hindeutet, dass TFAP2C ein neues Downstream-Target für Menin in BLCA-Zellen ist. Experimente mit TFAP2C und CTNNB1 Knockdown haben gezeigt, dass TFAP2C die CTNNB1 Gentranskription durch Bindung an den proximalen Promotor reguliert und dass TFAP2C für die Menin-vermittelte CTNNB1 Transkription in BLCA-Zellen wesentlich ist.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass BAY-15522, ein niedermolekularer Menin-Inhibitor, die Proliferation und das Wachstum von BLCA-Tumoren durch Hemmung der Menin/TFAP2C/?-Catenin-Signalachse unterdrückt, was die tumorigene Rolle von Menin bei der BLCA-Progression weiter bestätigt.
Zusammenfassend konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass Menin die Bösartigkeit von BLCA durch die Verstärkung der TFAP2C/?-Catenin-Signalübertragung fördert, was auf sein Potenzial als therapeutisches Ziel und prognostischer Marker bei BLCA hindeutet.
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