Ein Durchbruch in der biomedizinischen Forschung verspricht neue Einblicke in die Entwicklung von Immuntherapien und die Krankheitsmodellierung. Wissenschaftler am University of Texas Health Science Center in San Antonio haben ein humanisiertes Mausmodell mit menschlichem Immunsystem und menschenähnlichem Darmmikrobiom entwickelt, das in der Lage ist, spezifische Antikörperreaktionen hervorzurufen.
Die Wissenschaftler wurden von Dr. Paolo Casali geleitet , Ashbel Smith Professor an der University of Texas und angesehener Forschungsprofessor am Institut für Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik der Joe R. und Teresa Lozano Long School of Medicine. Casali verfügt über fünf Jahrzehnte Erfahrung in der biomedizinischen Forschung in Immunologie und Mikrobiologie und ist ein führender Forscher auf dem Gebiet der Molekulargenetik und Epigenetik der Antikörperreaktion.
Ziel des mehrjährigen Projekts, das in der August-Ausgabe 2024 von Nature Immunology erscheinen wird , war es, die Einschränkungen der derzeit verfügbaren In-vivo-Modelle des Menschen zu überwinden, indem eine humanisierte Maus mit einem voll entwickelten und funktionsfähigen
Mäuse werden in der biologischen und biomedizinischen Forschung häufig eingesetzt, da sie klein und leicht zu handhaben sind, viele Immunelemente und biologische Eigenschaften mit dem Menschen teilen und leicht genetisch verändert werden können. Viele der über 1.600 Immunantwortgene der Maus sind jedoch nicht mit ihren menschlichen Äquivalenten vereinbar, was zu Abweichungen oder Defiziten bei Mäusen als Prädiktoren menschlicher Immunantworten führt. Daher war die Verfügbarkeit eines „humanisierten“ Mausmodells, das menschliche Immunantworten originalgetreu reproduziert, von hoher Priorität.
Die ersten humanisierten Mäuse wurden in den 1980er Jahren geschaffen, um die menschliche HIV-Infektion und die menschliche Immunantwort auf HIV zu modellieren. Humanisierte Mäuse wurden und werden seither geschaffen, indem immunschwachen Mäusen menschliche periphere Lymphozyten, hämatopoetische Stammzellen oder andere menschliche Zellen injiziert werden. Frühere und aktuelle Modelle entwickeln jedoch kein voll funktionsfähiges menschliches Immunsystem, haben eine kurze Lebensdauer und entwickeln keine effizienten Immunantworten. Dies macht sie für die Entwicklung von In-vivo-Immuntherapien beim Menschen, die Modellierung menschlicher Krankheiten oder die Entwicklung menschlicher Impfstoffe ungeeignet.
Casalis Team begann damit, immunschwachen NSG W41-Mäusen mit mutierten menschlichen Stammzellen, die sie aus Nabelschnurblut gewonnen hatten, intrakardial (linke Herzkammer) zu injizieren. Nach einigen Wochen, wenn das Transplantat etabliert ist, werden die Mäuse hormonell mit 17?-Östradiol (E2) konditioniert, der wirksamsten und am häufigsten vorkommenden Form von Östrogen im Körper. Die hormonelle Konditionierung durch Östrogen wurde durch frühere Forschungen von Casali und anderen angeregt, die nahelegten, dass Östrogen das Überleben menschlicher Stammzellen fördert, die Differenzierung von B-Lymphozyten und die Produktion von Antikörpern gegen Viren und Bakterien ankurbelt.
Die daraus resultierenden humanisierten Mäuse, TruHuX (für wirklich menschlich oder THX) genannt, besitzen ein voll entwickeltes und voll funktionsfähiges menschliches Immunsystem, einschließlich Lymphknoten, Keimzentren, menschlichen Thymus-Epithelzellen, menschlichen T- und B-Lymphozyten, Gedächtnis-B-Lymphozyten und Plasmazellen, die hochspezifische Antikörper und Autoantikörper produzieren, die mit denen des Menschen identisch sind.
THX-Mäuse entwickeln nach einer Impfung mit Salmonella Flagellin bzw. dem Pfizer COVID-19 mRNA-Impfstoff reife neutralisierende Antikörperreaktionen gegen Salmonella Typhimurium und das SARS-CoV-2-Virus Spike S1 RBD . THX-Mäuse sind außerdem anfällig für die Entwicklung einer voll ausgeprägten systemischen Lupus-Autoimmunität nach einer Injektion von Pristan, einem Öl, das eine Entzündungsreaktion auslöst.
Casali sagte, die Entdeckung der THX-Maus eröffne Möglichkeiten für Experimente am Menschen in vivo, für die Entwicklung von Immuntherapeutika wie Krebs-Checkpoint-Inhibitoren, für die Entwicklung von bakteriellen und viralen Impfstoffen für den Menschen sowie für die Modellierung vieler menschlicher Krankheiten. Er hofft auch, dass der neue Ansatz den Einsatz nichtmenschlicher Primaten für die immunologische und mikrobiologische biomedizinische Forschung überflüssig machen könnte.
