Eine neue Studie von Forschern der Mayo Clinic legt nahe, dass Eierstockkrebszellen nach einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren schnell eine Überlebensreaktion aktivieren, und die Blockierung dieser frühen Reaktion könnte die Wirksamkeit dieser Medikamentenklasse verbessern.
PARP-Inhibitoren sind eine gängige Behandlungsmethode bei Eierstockkrebs und können besonders bei Tumoren mit gestörter DNA-Reparatur wirksam sein. Viele Tumoren sprechen jedoch mit der Zeit nicht mehr auf die Medikamente an, selbst wenn diese anfänglich Wirkung zeigen. Die neue Studie identifiziert einen Mechanismus, durch den Krebszellen die Behandlung mit PARP-Inhibitoren in einem frühen Stadium überleben können, und weist auf eine mögliche Strategie hin, diese Reaktion zu blockieren.
In der Studie stellten die Forscher fest, dass Eierstockkrebszellen nach der Exposition gegenüber PARP-Inhibitoren rasch ein Überlebensprogramm aktivieren. Ein Schlüsselfaktor dieser Reaktion ist FRA1, ein Transkriptionsfaktor, der Gene aktiviert, die es Krebszellen ermöglichen, sich anzupassen und dem Zelltod zu entgehen.
„Diese Arbeit zeigt, dass sich Arzneimittelresistenz nicht immer langsam entwickelt – Krebszellen können Überlebensprogramme sehr früh nach Behandlungsbeginn aktivieren“, sagt Dr. Arun Kanakkanthara, Onkologe an der Mayo Clinic und einer der Hauptautoren der Studie. „Indem wir diese frühe Reaktion gezielt angehen, können wir möglicherweise die Wirksamkeit bestehender Therapien verbessern und die Resistenzentwicklung verzögern oder verhindern.“
Das Forschungsteam untersuchte, ob Brigatinib, ein von der FDA zugelassenes Medikament, das derzeit zur Behandlung bestimmter Lungenkrebsarten eingesetzt wird, diese Überlebensreaktion blockieren und die Wirkung von PARP-Inhibitoren verstärken kann. Brigatinib wurde aufgrund seiner Fähigkeit ausgewählt, mehrere Signalwege zu hemmen, die am Überleben von Krebszellen beteiligt sind.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination von Brigatinib mit einem PARP-Inhibitor wirksamer war als die jeweilige Monotherapie. Wichtig ist, dass dieser Effekt nur in Krebszellen, nicht aber in normalen Zellen beobachtet wurde, was auf das Potenzial für einen gezielteren und sichereren Behandlungsansatz hindeutet.
Überraschenderweise entdeckten die Forscher, dass Brigatinib auf eine völlig neue Weise wirkt. Anstatt über herkömmliche DNA-Reparaturmechanismen einzugreifen, hemmt Brigatinib zwei wichtige Signalmoleküle, FAK und EPHA2, die für das Überleben aggressiver Eierstockkrebszellen unerlässlich sind. Die gleichzeitige Blockierung beider Signale schwächte die Anpassungsfähigkeit und Resistenz der Krebszellen gegenüber der Behandlung und machte sie dadurch deutlich anfälliger für PARP-Inhibitoren.
Die Forscher entdeckten zudem einen möglichen Hinweis darauf, welche Patientinnen am meisten von dieser Behandlung profitieren könnten. Tumore mit höheren Konzentrationen der Signalmoleküle FAK und EPHA2 sprachen besser auf die Medikamentenkombination an. Weitere Daten deuten darauf hin, dass Eierstockkrebs mit hohen Konzentrationen dieser Moleküle häufig aggressiver verläuft, was das Potenzial dieses Ansatzes für schwerer behandelbare Fälle unterstreicht.
„Aus klinischer Sicht stellt die Resistenzentwicklung nach wie vor eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung von Eierstockkrebs dar“, so John Weroha, MD, Ph.D. , Onkologe an der Mayo Clinic und einer der Hauptautoren der Studie. „Durch die Kombination mechanistischer Erkenntnisse aus dem Labor von Dr. Kanakkanthara mit meiner klinischen Erfahrung unterstützt diese präklinische Arbeit die Strategie, Resistenzen frühzeitig zu bekämpfen, bevor sie sich etablieren können. Diese Strategie könnte die Behandlungsergebnisse für Patientinnen verbessern.“
