Seit seiner Entdeckung in den 1990er Jahren gilt das „programmierte Zelltodprotein 1“ (PD-1) als Hauptziel der Krebstherapie. Als „Checkpoint“-Rezeptor, der sich häufig auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems befindet, fungiert das PD-1-Molekül als eine Art Ausschalter, der Immunzellen davon abhält, andere Zellen anzugreifen.
Nach seiner Entdeckung, die die Onkologie revolutionierte und 2018 mit einem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, entwickelten Forscher neue Medikamente, um PD-1 zu blockieren und das Immunsystem des Körpers zu aktivieren, um Krebs zu bekämpfen. Behandlungen, die PD-1 nutzen, sind jedoch nur bei einem kleinen Teil der Krebspatienten wirksam, was die Notwendigkeit eines tieferen Verständnisses der Funktionsweise von PD-1 unterstreicht. Ein Großteil unseres aktuellen Wissens über die Funktionen von PD-1 stammt aus Studien an Mäusen, die auf der Annahme basieren, dass die Biologie von Nagetieren und Menschen ähnlich funktioniert.
Forscher der School of Biological Sciences und der School of Medicine der UC San Diego haben nun herausgefunden, dass diese Annahme möglicherweise falsch ist. In einer umfassenden Bewertung von PD-1, die neuartige biochemische Analysen, Tiermodelle und eine neue evolutionäre Roadmap umfasste, die PD-1 Millionen von Jahren zurückverfolgt, stellten die Wissenschaftler der UC San Diego und ihre Kollegen der Chinesischen Akademie der Wissenschaften fest, dass PD-1 bei Mäusen deutlich schwächer ist als die menschliche Version.
Die vom stellvertretenden Projektwissenschaftler Takeya Masubuchi geleitete Studie brachte mehrere bislang unbekannte Eigenschaften von PD-1 ans Licht, darunter ein „Motiv“ – eine bestimmte Abfolge von Aminosäuren –, das bei Nagetieren und Menschen völlig unterschiedlich ist.
Um die Unterschiede zwischen PD-1 bei Menschen und Nagetieren im Laufe der Zeit nachzuverfolgen, arbeiteten die Forscher mit dem Co-Seniorautor Professor Zhengting Zou und seinen Kollegen von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften zusammen.
Sie entdeckten Hinweise auf einen starken Rückgang der PD-1-Aktivität bei den ursprünglichen Nagetieren vor etwa 66 Millionen Jahren nach dem Kreide-Paläogen-Massenaussterben (K-Pg), das die (nicht-vogelartigen) Dinosaurier auslöschte. Die Analyse zeigte, dass das PD-1 bei Nagetieren unter allen Wirbeltieren einzigartig schwach ist.
Die Schwächung kann auf spezielle ökologische Anpassungen zurückgeführt werden, um den Auswirkungen nagetierspezifischer Krankheitserreger zu entgehen.
Credits: Hui Lab, UC San Diego
