Wissenschaftler der Technischen Universität Graz haben eine innovative Methode entwickelt, die künstliche Intelligenz nutzt, um die funktionalen und strukturellen Schlüsselstellen in Proteinen genauer als je zuvor zu identifizieren. Durch den Vergleich von maschinell erzeugten Proteinsequenzen mit natürlichen Varianten, die über Millionen Jahre Evolution entstanden sind, gelingt es, die entscheidenden Aminosäuren für Funktion und Stabilität zu bestimmen. Die Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift „Structure“ vorgestellt wurden, versprechen Fortschritte in der Medikamentenentwicklung, der industriellen Proteinoptimierung und dem Verständnis von Resistenzmechanismen wie bei Antibiotika.
Proteine als grundlegende Bausteine des Lebens übernehmen in allen Organismen zentrale Rollen bei biologischen Prozessen. Sie bestehen aus Ketten unterschiedlicher Aminosäuren, die sich zu komplexen dreidimensionalen Strukturen falten und vielfältige Funktionen erfüllen. Bisher war es jedoch herausfordernd, zu unterscheiden, welche Aminosäuren primär die Funktion eines Proteins bestimmen und welche seine strukturelle Integrität sichern. Das Team um die Biochemiker Andreas Winkler und Oliver Eder vom Institut für Biochemie der TU Graz hat mit dem sogenannten Function-Structure-Adaptability-Ansatz, kurz FSA, eine Lösung gefunden, die diese Zuordnung erheblich verbessert.
Der FSA-Ansatz kombiniert moderne KI-Techniken mit evolutionären Erkenntnissen. Dabei wird das Deep-Learning-Modell ProteinMPNN eingesetzt, das künstliche Sequenzen generiert, die eine stabile, vorgegebene Proteinstruktur annehmen sollen. Diese idealisierten Sequenzen werden mit realen, natürlichen Proteinsequenzen verglichen, die durch natürliche Selektion optimiert wurden. Als Testobjekt diente die Familie der Bakteriophytochrome, die in bestimmten Bakterien als Lichtsensoren fungieren und Umwelteinflüsse wie Licht wahrnehmen. Die Analyse ergab, dass Aminosäuren, die in natürlichen Sequenzen häufig vorkommen, aber in den KI-Generierten weniger prominent sind, oft funktionale Bedeutung haben. Umgekehrt deuten starke Übereinstimmungen in beiden Datensätzen auf strukturelle Relevanz hin.
Zur Klassifizierung gruppierten die Forscher die Aminosäuren basierend auf ihren chemischen Eigenschaften und führten statistische Vergleiche durch. So entstanden drei Kategorien: funktionell wichtige Aminosäuren, die die spezifische Aufgabe des Proteins beeinflussen; strukturell relevante, die für Stabilität und Faltung sorgen; sowie eine dritte Gruppe anpassungsfähiger Aminosäuren, deren Rolle weitere Untersuchungen erfordert. Die Validierung erfolgte durch Laborversuche, in denen gezielte Mutationen an klassifizierten Aminosäuren die Proteinfunktionen veränderten – etwa die Lichtempfindlichkeit des Testsystems. Ein Abgleich mit bekannten Daten aus der Literatur unterstrich die hohe Genauigkeit der Methode.
Der neue Ansatz verkürzt die Analysezeit dramatisch: Während herkömmliche Verfahren Monate oder Jahre erforderten, lassen sich nun potenzielle Sequenzen innerhalb einer Woche identifizieren. Im Labor reduziert sich der Aufwand für Überprüfungen, da die Methode gezielter auf vielversprechende Aminosäuren hinweist. Da der FSA-Ansatz prinzipiell auf alle Proteinklassen anwendbar ist, eröffnet er breite Möglichkeiten für die Forschung. Er könnte nicht nur zu effizienteren Medikamenten beitragen, indem er Zielstrukturen präziser modelliert, sondern auch industrielle Prozesse optimieren, etwa durch stabilere Enzyme. Zudem hilft er, Mutationen besser zu verstehen, die zu Resistenz gegen Antibiotika führen.
Die Entwickler betonen, dass die Methode die Brücke zwischen natürlicher Evolution und künstlicher Intelligenz schlägt, um komplexe biologische Systeme zugänglicher zu machen. Mit diesem Fortschritt positioniert sich die TU Graz als Vorreiter in der KI-gestützten Biochemie, was langfristig zu innovativen Anwendungen in Medizin und Biotechnologie führen könnte.
