Die Früherkennung von Krebs könnte die Zahl der Krebstodesfälle drastisch senken, da Krebs im Frühstadium in der Regel leichter zu behandeln ist. Um dieses Ziel zu erreichen, entwickeln Forscher des MIT und von Microsoft mithilfe künstlicher Intelligenz molekulare Sensoren zur Früherkennung.
Die Forscher entwickelten ein KI-Modell zur Konstruktion von Peptiden (kurzen Proteinen), die von Enzymen namens Proteasen erkannt werden, welche in Krebszellen überaktiv sind. Mit diesen Peptiden beschichtete Nanopartikel können als Sensoren fungieren, die ein Signal abgeben, sobald krebsassoziierte Proteasen irgendwo im Körper vorhanden sind.
Je nachdem, welche Proteasen nachgewiesen werden, könnten Ärzte die genaue Krebsart diagnostizieren. Diese Signale ließen sich mit einem einfachen Urintest nachweisen, der sogar zu Hause durchgeführt werden könnte.
„Unser Fokus liegt auf der hochempfindlichen Erkennung von Krankheiten wie Krebs im Frühstadium, wenn die Tumorlast gering ist, oder auf der Früherkennung eines Rezidivs nach einer Operation“, sagt Sangeeta Bhatia, John und Dorothy Wilson Professorin für Gesundheitswissenschaften und Technologie sowie für Elektrotechnik und Informatik am MIT und Mitglied des Koch Institute for Integrative Cancer Research und des Institute for Medical Engineering and Science (IMES) am MIT.
Bhatia und Ava Amini (Abschlussjahrgang 2016), leitende Forscherin bei Microsoft Research und ehemalige Doktorandin in Bhatias Labor, sind die Hauptautorinnen der Studie, die heute in Nature Communications erscheint . Carmen Martin-Alonso (Dr. phil., Abschlussjahrgang 2023), Gründungsmitglied und Wissenschaftlerin bei Amplifyer Bio, sowie Sarah Alamdari, leitende angewandte Wissenschaftlerin bei Microsoft Research, sind die Erstautorinnen der Veröffentlichung.
Verstärkung von Krebssignalen
Vor über zehn Jahren entwickelte Bhatias Labor die Idee, die Proteaseaktivität als Marker für frühe Krebsstadien zu nutzen. Das menschliche Genom kodiert etwa 600 Proteasen, Enzyme, die andere Proteine, darunter Strukturproteine ??wie Kollagen, spalten können. In Krebszellen sind sie häufig überaktiv, da sie den Zellen helfen, sich von ihrem ursprünglichen Ort zu lösen, indem sie Proteine ??der extrazellulären Matrix spalten, die die Zellen normalerweise an ihrem Platz halten.
Die Idee der Forscher bestand darin, Nanopartikel mit Peptiden zu beschichten, die von einer spezifischen Protease gespalten werden können. Diese Partikel könnten dann eingenommen oder inhaliert werden. Wenn sie auf ihrem Weg durch den Körper auf krebsassoziierte Proteasen treffen, würden die Peptide auf den Partikeln abgespalten.
Diese Peptide würden im Urin ausgeschieden, wo sie mithilfe eines Papierstreifens, ähnlich einem Schwangerschaftstest, nachgewiesen werden könnten. Die Messung dieser Signale würde eine Überaktivität von Proteasen tief im Körper offenbaren.
„Wir verfolgen die Idee, dass man durch die Entwicklung eines Sensors aus diesen Proteasen und deren Multiplex-Analyse Signaturen dafür finden könnte, wo diese Proteasen bei Krankheiten aktiv sind. Und da die Peptidspaltung ein enzymatischer Prozess ist, kann sie ein Signal erheblich verstärken“, sagt Bhatia.
Die Forscher haben diesen Ansatz genutzt, um diagnostische Sensoren für Lungen- , Eierstock- und Darmkrebs zu demonstrieren .
In diesen Studien verwendeten die Forscher jedoch ein Trial-and-Error-Verfahren, um Peptide zu identifizieren, die von bestimmten Proteasen gespalten werden. In den meisten Fällen konnten die identifizierten Peptide von mehr als einer Protease gespalten werden, was bedeutete, dass die gemessenen Signale keinem spezifischen Enzym zugeordnet werden konnten.
Dennoch ergab die Verwendung von „multiplexierten“ Arrays vieler verschiedener Peptide charakteristische Sensorsignaturen, die in Tiermodellen vieler verschiedener Krebsarten diagnostisch waren, selbst wenn die genaue Identität der für die Spaltung verantwortlichen Proteasen unbekannt blieb.
In ihrer neuen Studie gingen die Forscher über das traditionelle Trial-and-Error-Verfahren hinaus, indem sie ein neuartiges KI-System namens CleaveNet entwickelten, um Peptidsequenzen zu entwerfen, die effizient und spezifisch von den gewünschten Zielproteasen gespalten werden können.
Nutzer können CleaveNet Designkriterien vorgeben, woraufhin CleaveNet Kandidatenpeptide generiert, die diese Kriterien voraussichtlich erfüllen. So ermöglicht CleaveNet die Optimierung der Effizienz und Spezifität der vom Modell generierten Peptide und ebnet damit den Weg zur Verbesserung der diagnostischen Leistungsfähigkeit der Sensoren.
