Vor mehr als drei Jahrzehnten genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Bacillus Calmette-Guérin (BCG) als erste Immuntherapie gegen Krebs. Und noch heute wird es zur Behandlung von Blasenkrebs im Frühstadium eingesetzt.
Jetzt erweitert ein Forscherteam des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) und von Weill Cornell Medicine das Verständnis der Wirkungsweise der Behandlung – ein Verständnis, das dazu beitragen könnte, die Wirksamkeit von Immuntherapien allgemein zu verbessern.
BCG ist ein abgeschwächter Stamm des Bakteriums Mycobacterium bovis , das weltweit als Impfstoff gegen Tuberkulose bei Kindern eingesetzt wird. Bei der Behandlung von Blasenkrebs wird BCG in höheren Konzentrationen eingesetzt. Lange Zeit ging man davon aus, dass es hauptsächlich durch die Infektion lokaler Krebszellen wirkt und so die Aufmerksamkeit der Immunzellen des Patienten auf sich zieht, die den Tumor angreifen. Die genaue Wirkungsweise war jedoch nicht vollständig geklärt. Wissenschaftler waren sich nicht sicher, inwieweit sich die Immunreaktion, die den Krebs eliminiert, gegen die Bakterien und nicht gegen den Tumor richtet.
„Es handelt sich um ein Beispiel für eine Therapie, deren klinische Wirksamkeit bereits erwiesen war, bevor wir alle zugrundeliegenden Mechanismen vollständig verstanden hatten“, sagt der Arzt und Wissenschaftler Dr. Michael Glickman, kommissarischer Direktor des Marie-Josée Kravis Center for Cancer Immunobiology am MSK und Professor für Medizin am Weill Cornell Medicine.
In einer neuen Studie, die am 29. Mai in Cancer Cell veröffentlicht wurde , zeigten Dr. Glickman und seine Kollegen, dass BCG nicht nur lokal in der Blase wirkt, sondern auch Zellen im Knochenmark umprogrammiert und verstärkt, aus denen eine Klasse von Immunzellen, sogenannte myeloide Zellen, entsteht. Dadurch wird die Fähigkeit des Immunsystems, Krebs allgemein zu bekämpfen, gestärkt.
„Die BCG-Therapie ist eine der erfolgreichsten Immuntherapien gegen Krebs“, ergänzt Dr. Steven Josefowicz, außerordentlicher Professor für Pathologie und Labormedizin am Weill Cornell Medicine und gemeinsam mit Dr. Glickman Co-Autor der Studie. „Und jetzt ist klar, dass sie die Fähigkeit des angeborenen Immunsystems zur Krebsbekämpfung verbessert.“
Das „angeborene“ Immunsystem bietet schnelle, allgemeine Abwehrmaßnahmen gegen neue Bedrohungen, während das „adaptive“ Immunsystem maßgeschneiderte Reaktionen auf Bedrohungen vorbereitet, denen es zuvor ausgesetzt war.
Die Forschung kombinierte eine anspruchsvolle Analyse von Blutproben von Blasenkrebspatienten, die mit BCG behandelt worden waren, mit Studien an Mausmodellen von Blasenkrebs.
Das Team zeigte, dass die Bakterien, wenn Mäusen BCG in die Blase verabreicht wurde, in ihr Knochenmark wanderten – und tatsächlich direkt von dort aus kultiviert werden konnten.
Und im Knochenmark, wo neue Immunzellen gebildet werden, beeinflussen die Bakterien den gesamten Körper – sie bereiten das angeborene Immunsystem darauf vor, auf neue Bedrohungen zu reagieren (genau wie bei den Pflegeheimbewohnern, die eine BCG-Impfung erhalten hatten).
Die Forscher konzentrierten sich von Mäusen auf mit BCG behandelte Blasenkrebspatienten und nutzten die Progenitor Input Enrichment Einzelzellsequenzierung (PIE-seq) – eine spezielle Analysemethode des Josefowicz-Labors –, die seltene zirkulierende hämatopoetische Stamm- und Promotorzellen aus einer einfachen Blutprobe – statt aus einer Knochenmarkprobe, wie sie üblicherweise untersucht wird – eingehend untersucht. Dieser Ansatz ermöglichte es den Forschern zu verstehen, wie sich die BCG-Behandlung auf Stammzellen, die frühe Entwicklung von Immunzellen und die reifen myeloiden Zellen auswirkt, zu denen sie sich entwickeln.
Durch den Vergleich der Genaktivität vor und nach der BCG-Behandlung entdeckten die Forscher wichtige Veränderungen. Die Studie zeigte, dass die BCG-Behandlung die Programmierung von Stammzellen und frühen Blutzellen im Knochenmark verändert. Dadurch können neue Immunzellen, die sich aus diesen umprogrammierten Zellen entwickeln, Tumore besser bekämpfen.
„Diese Ergebnisse zeigen, dass dieses Training des angeborenen Immunsystems, das mit dem BCG-Impfstoff stattfindet, auch im Zusammenhang mit der Verabreichung von BCG in die Blase zur Behandlung von Krebs auftritt“, sagt Dr. Redelman-Sidi.
Darüber hinaus zeigten die Wissenschaftler an Mäusen, dass die Kombination von BCG mit einer anderen Art der Immuntherapie, der sogenannten Checkpoint-Inhibitor-Therapie, Tumore besser verkleinerte und das Leben verlängerte als jede der beiden Behandlungen allein.
Checkpoint-Inhibitoren lösen die „Bremse“ der T-Zellen und ermöglichen dem Körper so, Krebszellen effektiver zu erkennen und anzugreifen. Diese T-Zellen wiederum erhalten Anweisungen von den myeloiden Zellen, die laut der Studie durch BCG stimuliert werden. Dadurch entsteht eine Synergie zwischen den beiden Ansätzen.
„Dies hat weitreichende Auswirkungen auf die Immuntherapie im Allgemeinen“, sagt Dr. Josefowicz. „Wir wissen jetzt, dass diese Neuprogrammierung von Immunzellen im Knochenmark, die die angeborenen Immunreaktionen verstärkt, eine Strategie zur Steigerung der Wirkung bestehender Immuntherapien sein kann.“
Credits
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
DOI
