Eine neue Studie des Ludwig Collaborative Laboratory an der Weill Cornell Medicine und der Nanjing University, veröffentlicht in Cancer Cell, zeigt, warum Immuntherapien bei Knochenmetastasen oft versagen. Die Forscher identifizierten unreife Neutrophile, die durch das Protein Dickkopf-1 (DKK1) umprogrammiert werden, als zentrale Akteure bei der Schaffung eines immunsuppressiven Tumormikromilieus, das das Tumorwachstum fördert.
Knochenmetastasen treten bei 40–90 % der Patienten mit fortgeschrittenem Lungen-, Brust- oder Prostatakrebs sowie zunehmend bei gastrointestinalen Tumoren auf und gelten als unheilbar. Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien (ICB), wie Anti-PD-1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper, die bei primären Tumoren oft erfolgreich sind, zeigen bei Knochenmetastasen geringe Wirksamkeit. Die Studie klärt, dass hohe DKK1-Spiegel in Knochenmetastasen Neutrophile in einen unreifen, immunsuppressiven Zustand versetzen, der zytotoxische (CD8+) T-Zellen hemmt, die für den Erfolg von Immuntherapien entscheidend sind. Diese Neutrophilen produzieren das Protein CHI3L3, das die Aktivierung und Tumor-abtötende Funktion von T-Zellen unterdrückt.
„Unsere Studie zeigt, warum Immuntherapien bei Knochenmetastasen scheitern: DKK1-induzierte unreife Neutrophile schaffen ein stark immunsuppressives Mikromilieu“, erklärt Taha Merghoub, PhD, Co-Leiter der Studie und stellvertretender Direktor des Meyer Cancer Center an der Weill Cornell Medicine.
In Experimenten mit Mäusen, die an triple-negativem Brustkrebs litten, zeigte die Blockade von DKK1 durch einen Antikörper (DKN-01) beeindruckende Ergebnisse: Neutrophile reiften zu einer funktionalen Form, die CHI3L3-Produktion stoppte, und die T-Zell-Suppression endete. Dies führte zu einer Schrumpfung der Knochentumore und machte Anti-PD-1-Therapien wieder wirksam, in einigen Fällen verschwanden Tumore vollständig. Die Studie identifizierte den CKAP4-STAT6-Signalweg als Mechanismus, durch den DKK1 die CHI3L3-Expression steuert.
Die Ergebnisse wurden in mehreren Mausmodellen (Brust-, Magen- und Lungenkrebs) sowie in humanen Proben validiert. RNA-Sequenzierung, Immunprofiling und Bildgebung (Mikro-CT, MRT) bestätigten, dass unreife Neutrophile in Knochenmetastasen bis zu 80 % der Neutrophilenpopulation ausmachen können. Die Blockade von DKK1 reduzierte nicht nur die Tumorlast, sondern stärkte auch die angeborene und adaptive Immunität.
„Die Blockade von DKK1 könnte bestehende Immuntherapien gegen Knochenmetastasen, für die es derzeit keine wirksamen Behandlungen gibt, deutlich verbessern“, sagt Tao Shi, PhD, Co-Leiter der Studie. CHI3L3 und zugehörige Genexpressionsprofile könnten zudem als Biomarker dienen, um Patienten zu identifizieren, die von einer DKK1-Therapie profitieren.
Ein DKK1-blockierender Antikörper (DKN-01) wird bereits in klinischen Studien für andere Krebsarten getestet, was eine schnelle Übertragung in die klinische Praxis ermöglichen könnte. Zukünftige Forschung wird sich auf die Kombination von DKK1-Blockade mit Immuntherapien, Biomarker-Identifikation und klinische Studien konzentrieren. Die Studie unterstreicht die Bedeutung der Modulation angeborener Immunzellen wie Neutrophiler für die Krebstherapie und erweitert das Verständnis der Rolle des Tumormikromilieus.
Medizinischer Kontext:
Neutrophile sind weiße Blutkörperchen des angeborenen Immunsystems, die primär Infektionen bekämpfen. In der Tumorbiologie können sie jedoch sowohl tumorhemmende als auch tumorfördernde Funktionen haben. DKK1, ein Inhibitor des Wnt-Signalwegs, spielt eine Rolle bei der Knochenresorption und Tumorprogression. Die Immun-Checkpoint-Blockade zielt darauf ab, die Hemmung von T-Zellen durch Tumore aufzuheben, scheitert aber oft bei Knochenmetastasen aufgrund komplexer immunsuppressiver Mechanismen im Knochenmikromilieu.
Quelle: Clinical OMICs, Cancer Cell
