In einem möglichen Fortschritt für Melanompatienten haben Forscher am Gene Editing Institute von ChristianaCare CRISPR-Geneditierungswerkzeuge verwendet, um eine Genmutation zu deaktivieren, die häufig bei aggressiven Formen dieses gefährlichen Hautkrebses auftritt und vielversprechende Behandlungen unwirksam macht.
Die im CRISPR Journal veröffentlichte Studie konzentrierte sich auf Melanomzellen eines Patienten, dessen Krebs eine Mutation entwickelt hatte, die dazu führt, dass Medikamente, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen können, nicht mehr wirken. Die Wissenschaftler verwendeten CRISPR-Geneditierungswerkzeuge, um die Mutation zu deaktivieren und die Behandlungsempfindlichkeit der Krebszellen auf eine Weise wiederherzustellen, die das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen zu minimieren scheint. Dieser Ansatz ist tumorspezifisch und zielt auf Melanomtumorzellen ab und lässt gesunde Zellen in Ruhe, wodurch die Empfindlichkeit gegenüber Krebsmedikamenten nur in den Tumorzellen wiederhergestellt wird.
„Diese Studie bestätigt unsere früheren Forschungsergebnisse zu Lungenkrebs, wonach durch CRISPR-Geneditierung Gene deaktiviert werden können, die an der Resistenz gegen Krebsbehandlungen beteiligt sind. Dies scheint nun auch auf Patienten mit Melanomen ausgedehnt zu werden“, sagte Dr. Eric Kmiec , geschäftsführender Direktor und wissenschaftlicher Leiter des Gene Editing Institute von ChristianaCare und leitender Autor der Studie. „Diese Behandlung könnte intravenös oder durch direkte Injektion verabreicht werden und stellt einen bedeutenden Fortschritt dar. Dieser Trend, den wir feststellen, ist äußerst hoffnungsvoll für Menschen mit Krebs, der häufig gegen derzeitige Behandlungen wie Chemotherapie resistent ist.“
Das Experiment mit medikamentenresistenten Melanomzellen wurde durch den Erfolg des Gene Editing Institute inspiriert, das mit CRISPR ein Gen deaktivieren konnte, das ein Protein produziert, das mit Arzneimittelresistenz bei Lungenkrebs in Verbindung steht . In beiden Fällen besteht das Ziel darin, CRISPR auf genetische Mutationen auszurichten, die die Krebsbehandlung beeinträchtigen, wobei gleichzeitig ein potenzielles CRISPR-Risiko im Auge behalten wird: dass eine Editierung, die auf ein gesundheitliches Problem abzielt, auch Genfunktionen stören kann, die gesundheitsfördernd wirken.
„Wir versuchen, das Potenzial von CRISPR weiterzuentwickeln, um eine große Herausforderung im Zusammenhang mit Melanomen und zahlreichen anderen Krebsarten sicher anzugehen, nämlich die Entstehung genetischer Mutationen, die bei der Entwicklung von Resistenzen gegen bewährte Behandlungen helfen“, sagte Brett M. Sansbury, der Hauptautor der Studie.
Einsatz von CRISPR zur Verbesserung der düsteren Prognose bei fortgeschrittenem Melanom
Für die aktuelle Studie konzentrierten sich die Forscher am Gene Editing Institute auf Patienten, deren Melanom, das typischerweise als Hautläsionen beginnt, sich in andere Körperteile ausgebreitet oder „metastasiert“ hat und operativ nicht mehr behandelbar ist. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten hat einen Melanomtyp, der zunächst auf weit verbreitete Medikamente anspricht. Innerhalb eines Jahres entwickeln die meisten von ihnen jedoch eine Resistenz und haben eine schlechte Prognose.
Die Forscher konzentrierten sich auf eine Mutation im NRAS-Gen. Im menschlichen Körper steuern gesunde NRAS-Gene wichtige, grundlegende biologische Prozesse wie die Zellteilung. Mutierte Formen sind jedoch an der Entstehung verschiedener Krebsarten beteiligt. Viele Patienten mit fortgeschrittenem Melanom entwickeln schließlich eine Art von NRAS-Mutation, die dazu führt, dass Behandlungen, die ihren Krebs in Schach gehalten hatten, nicht mehr wirken. Schlimmer noch: Die Studie weist darauf hin, dass es Hinweise darauf gibt, dass die Mutation dazu führen kann, dass eine fortgesetzte Behandlung die Ausbreitung des Krebses beschleunigt.
Kmiec sagte, die Herausforderung für sein Team – und für jedes Team, das CRISPR-bezogene Patientenbehandlungen erforscht – bestehe darin, eine Genbearbeitung zu vermeiden, die „Kollateralschäden“ verursacht. Er sagte, dass eine CRISPR-Bearbeitung ohne entsprechende Anleitung möglicherweise nicht zwischen einer gesunden und einer gefährlich mutierten Form des NRAS-Gens unterscheiden kann. Es könnte am Ende beide verändern, sagte er, was zu erheblichen Risiken für die Patienten führen könnte.
Das Team des Gene Editing Institute ging dieses Dilemma an, indem es sich auf eine kurze DNA-Codesequenz konzentrierte, die für die schädliche NRAS-Mutation, die bei Melanompatienten auftritt, einzigartig ist. Sie nutzten den Code als eine Art Zielsuchsignal für die Implementierung präzisionsgesteuerter CRISPR-Genbearbeitungen, die gesunde NRAS-Gene ignorierten und nur auf das NRAS-Gen abzielten, das mit behandlungsresistentem Melanom in Verbindung steht.
Informationen zum ChristianaCare Gene Editing Institute:
Das Gene Editing Institute von ChristianaCare ist ein weltweit führendes Institut für CRISPR-Genbearbeitungstechnologie. Als einziges Institut seiner Art innerhalb eines kommunalen Gesundheitssystems hat das Gene Editing Institute die einzigartige Gelegenheit, bei all seiner Forschung den Patienten in den Mittelpunkt zu stellen, indem es Seite an Seite mit Onkologen und anderen medizinischen Experten arbeitet, um das Leben von Menschen mit Krebs und Erbkrankheiten zu verbessern. Seit 2015 haben die Forscher des Institutes mehrere bahnbrechende Neuerungen auf diesem Gebiet vorangetrieben, die dazu beitragen werden, Patienten schnell und sicher mit Behandlungen zu versorgen. Sie haben kürzlich entdeckt, dass die Deaktivierung eines Lungenkrebsgens namens NRF2 mittels CRISPR-Genbearbeitung dazu führt, dass die Chemotherapie die Krebszellen besser angreifen kann. Das Gene Editing Institute steht in Zusammenarbeit mit seinem Spin-off-Unternehmen CorriXR Therapeutics kurz vor der Zulassung durch die FDA, um klinische Studien an Menschen zu beginnen. Neben wissenschaftlichen Durchbrüchen bereitet das Gene Editing Institute die nächste Generation von Wissenschaftlern im Bereich der Genbearbeitung durch sein hauseigenes Lernlabor und das immersive Lehr-Toolkit CRISPR In A Box™ vor, das mehr als 1.000 Studenten in mehreren Bundesstaaten erreicht.
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/crispr.2024.0003
