Ein Medikament, das häufig zur Behandlung von Glaukom eingesetzt wird, hat bei Zebrafischen und Mäusen gezeigt, dass es vor der Ansammlung des Proteins Tau im Gehirn schützt, das verschiedene Formen von Demenz verursacht und mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird.
Forscher des britischen Dementia Research Institute an der Universität Cambridge untersuchten mehr als 1.400 klinisch zugelassene Arzneimittelverbindungen. Dafür verwendeten sie Zebrafische, die genetisch so verändert wurden, dass sie sogenannte Tauopathien nachahmen. Sie entdeckten, dass Medikamente, die als Carboanhydrasehemmer bekannt sind – zu denen auch das Glaukommedikament Methazolamid gehört – Tau-Ablagerungen beseitigen und die Anzeichen der Krankheit bei Zebrafischen und Mäusen verringern, die die mutierten Formen von Tau tragen, die bei Menschen Demenz verursachen.
Tauopathien sind neurodegenerative Erkrankungen, die durch die Ansammlung von Tau-Protein-„Aggregaten“ in Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet sind. Dazu gehören Demenzformen, Pick-Krankheit und progressive supranukleäre Lähmung, bei denen Tau als primärer Krankheitstreiber gilt, sowie Alzheimer-Krankheit und chronische traumatische Enzephalopathie (Neurodegeneration durch wiederholte Kopfverletzungen, wie sie bei Fußball- und Rugbyspielern beobachtet wurde), bei denen die Tau-Ansammlung eine Folge der Krankheit ist, aber zur Degeneration des Gehirngewebes führt.
In einer heute in Nature Chemical Biology veröffentlichten Studie modellierten Professor David Rubinsztein, Dr. Angeleen Fleming und Kollegen Tauopathie bei Zebrafischen und untersuchten 1.437 Arzneimittelverbindungen. Jede dieser Verbindungen wurde bereits für andere Krankheiten klinisch zugelassen.
Dr. Ana Lopez Ramirez vom Cambridge Institute for Medical Research, Abteilung für Physiologie, Entwicklung und Neurowissenschaften und dem UK Dementia Research Institute an der Universität Cambridge, gemeinsame Erstautorin, sagte: „Zebrafische bieten eine viel effektivere und realistischere Möglichkeit, Arzneimittelverbindungen zu prüfen, als Zellkulturen zu verwenden, die ganz anders funktionieren als lebende Organismen. Sie ermöglichen uns auch, dies in großem Maßstab zu tun, was bei größeren Tieren wie Mäusen weder machbar noch ethisch vertretbar ist.“
Mit diesem Ansatz zeigte das Team, dass die Hemmung eines Enzyms namens Carboanhydrase – das für die Regulierung des Säuregehalts in Zellen wichtig ist – der Zelle dabei half, sich von der Ansammlung des Tau-Proteins zu befreien. Dies geschah, indem die Lysosomen – die „Verbrennungsanlagen der Zelle“ – dazu gebracht wurden, sich an die Oberfläche der Zelle zu bewegen, wo sie mit der Zellmembran verschmolzen und das Tau „ausspuckten“.
Als das Team Methazolamid an Mäusen testete, die genetisch so verändert worden waren, dass sie die für den Menschen krankheitsverursachende Mutation P301S im Tau-Gen trugen, die zur fortschreitenden Ansammlung von Tau-Aggregaten im Gehirn führt, stellten sie fest, dass die mit dem Medikament behandelten Mäuse im Vergleich zu unbehandelten Mäusen bei Gedächtnisaufgaben bessere Leistungen zeigten und eine verbesserte kognitive Leistung zeigten.
http://dx.doi.org/10.1038/s41589-024-01762-7
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