Ein von der USC Stem Cell geleitetes Forschungsteam hat bei der Herstellung synthetischer Nieren für Mäuse und Menschen einen entscheidenden Schritt nach vorne gemacht. In einer neuen, in der Zeitschrift Cell Stem Cell veröffentlichten Arbeit beschreiben die Wissenschaftler die Erzeugung reiferer und komplexerer Nierenstrukturen – sogenannter Organoide – im Labor als je zuvor.
„Dies ist ein revolutionäres Werkzeug zur Erstellung präziserer Modelle für die Erforschung von Nierenerkrankungen, von denen jeder siebte Erwachsene betroffen ist“, sagte der korrespondierende Autor Zhongwei Li, außerordentlicher Professor für Medizin sowie Stammzellbiologie und regenerative Medizin an der Keck School of Medicine der USC. „Es ist auch ein Meilenstein auf dem Weg zu unserem langfristigen Ziel, eine funktionsfähige synthetische Niere für die über 100.000 Patienten in den USA zu entwickeln, die auf eine Transplantation warten – die einzige Heilung für Nierenversagen im Endstadium.“
Wissenschaftler des Li-Labors hatten zuvor Organoide aus Nephronen , den Filtereinheiten der Niere, konstruiert . Sie hatten auch Organoide hergestellt, die den Sammelrohren der Niere ähneln , die den Urin konzentrieren.
Unter der Leitung der Erstautoren Biao Huang, Pedro Medina und Zipeng Zeng vom Li Lab sowie Jincan He von der Tongji-Universität in Shanghai ist es dem Team nun gelungen, Nephron- und Sammelrohrkomponenten zu kombinieren und so sogenannte „Assembloide“ herzustellen.
Die Wissenschaftler optimierten zunächst die Bedingungen für die Züchtung von Assembloiden von Mäusen und Menschen im Labor. Anschließend transplantierten sie die Assembloide von Mäusen und Menschen in lebende Mäuse, wo sie weiter reiften – größer wurden und Bindegewebe sowie Blutgefäße entwickelten.
„Indem wir die Assembloide in der natürlichen Umgebung des Körpers reifen ließen, nutzten wir die natürliche Fähigkeit der Nieren-Vorläuferzellen zur Selbstassemblierung“, sagte Li. „Wir glauben, dass dies ein Schlüssel zum Erfolg bei dem komplexen Unterfangen sein wird, funktionale synthetische Nieren zu bauen.“
Sowohl Mäuse- als auch Menschen-Assembloide zeigten nierenähnliche Funktionen, wie etwa Blutfiltration, die Aufnahme von Proteinen wie Albumin, die Fähigkeit zur Sekretion von Nierenhormonen und frühe Anzeichen der Urinproduktion.
Während frühere Nieren-Organoide lediglich bis zum Embryonalstadium heranreiften, erreichten die Maus-Assembloide basierend auf der Genaktivität und anderen Benchmarks den gleichen Reifegrad wie die Niere einer neugeborenen Maus. Auch menschliche Assembloide reiften über das Embryonalstadium hinaus, ihr genauer Reifegrad konnte jedoch aufgrund fehlender Proben neugeborener menschlicher Nieren nicht bestimmt werden.
Die Studie liefert zudem einen Machbarkeitsnachweis dafür, dass Assembloide als hochpräzise Modelle für die Untersuchung komplexer menschlicher Nierenerkrankungen dienen können. So züchteten die Wissenschaftler beispielsweise menschliche Assembloide aus Zellen mit einer einzigen genetischen Veränderung – dem Verlust des funktionellen PKD2-Gens –, die die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung verursacht, eine genetische Erkrankung, bei der die Nieren zahlreiche große Zysten entwickeln, die ihre Funktion beeinträchtigen. Diese erkrankten Assembloide wuchsen in lebenden Mäusen zu großen menschlichen Nierenzysten heran und zeigten komplexe Krankheitsmerkmale wie Entzündungen und Fibrose, die zuvor nicht modelliert werden konnten.
Offenlegungen
McMahon ist wissenschaftlicher Berater für eGENESIS, Trestle Biotherapeutics, GentiBio und IVIVA Medical. Peti-Peterdi und Gyarmati sind Mitgründer von Macula Densa Cell LLC, einem Biotechnologieunternehmen, das Therapeutika zur regenerativen Behandlung chronischer Nierenerkrankungen entwickelt, die gezielt auf Makula-Densazellen abzielen. Macula Densa Cell LLC besitzt ein Patent mit dem Titel „Targeting macula densacells as a new therapeutic approach for kidney disease“ (US-Patente 10.828.374 und 11.318.209). Li, Huang, Medina, Zeng und McMahon haben Schutzrechte für die hier besprochenen Technologien beantragt.
