Forscher der Oregon Health & Science University haben einen wichtigen Grund dafür aufgedeckt, warum die Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs weitgehend gescheitert ist – und eine vielversprechende Strategie zur Überwindung dieser Resistenz identifiziert.
Die in der Fachzeitschrift „Immunity“ veröffentlichte Studie zeigt, dass Pankreastumoren ihr Immunmilieu aktiv verändern, indem sie regulatorische Immunzellen nutzen, die normalerweise tumorabtötende Zellen inaktivieren. Durch die Umprogrammierung dieser Zellen eröffnet die Forschung einen potenziellen Weg, die Immuntherapie gegen eine der tödlichsten und therapieresistentesten Krebsarten wirksam zu machen.
„Bauchspeicheldrüsenkrebs ist gegenüber den meisten Therapien extrem resistent“, sagte die leitende Autorin der Studie, Katelyn Byrne, Ph.D. , Assistenzprofessorin für Zell-, Entwicklungs- und Krebsbiologie an der OHSU School of Medicine und Mitglied des OHSU Brenden-Colson Center for Pancreatic Care . „Selbst wenn wir wissen, dass das Immunsystem zu einem lang anhaltenden Schutz fähig ist, war es bisher sehr schwierig, diese Immunantwort bei dieser Erkrankung zum Erfolg zu führen.“
Immun-Checkpoint-Inhibitoren und andere Immuntherapien haben die Behandlung von Krebsarten wie Melanom und Lungenkrebs revolutioniert, zeigten aber bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nur geringe Wirkung. Ein Hauptgrund dafür, so Byrne, ist das Vorhandensein einer großen Anzahl regulatorischer T-Zellen (Tregs) in den Tumoren der Bauchspeicheldrüse.
„Regulatorische T-Zellen sind stark unterdrückende Immunzellen“, sagte Byrne. „Wenn sich viele davon in einem Tumor befinden, ist es extrem schwierig, eine Anti-Tumor-Immunantwort auszulösen.“
Bei vielen Formen von Bauchspeicheldrüsenkrebs übernehmen diese regulatorischen Zellen die Kontrolle über die Immunzellen, die Tumore abtöten können, und neutralisieren so die Immuntherapie, bevor sie wirken kann.
Suppressive Zellen wurden zu Tumorbekämpfern
In der neuen Studie testeten Byrne und sein Team eine experimentelle Immuntherapie an Mausmodellen, die als agonistisches CD40 bekannt ist und sich von herkömmlichen Checkpoint-Inhibitoren unterscheidet. Anstatt ein einzelnes Immunsignal anzugreifen, aktiviert die Therapie die Immunantwort umfassend und vorgelagert.
Byrne sagte, die Forscher seien überrascht gewesen, festzustellen, dass die Aktivierung des Immunsystems auf diese Weise nicht nur tumorabtötende Zellen stimulierte, sondern auch regulatorische T-Zellen umprogrammierte und sie von Immunsuppressoren in Zellen umwandelte, die die Antitumoraktivität unterstützen.
„Damit hatten wir nicht gerechnet“, sagte Byrne. „Die Therapie zielt nicht direkt auf regulatorische T-Zellen (Tregs) ab, aber als Nebeneffekt der Aktivierung der Immunantwort veränderten diese Tregs ihr Verhalten. Zellen, die die Immunreaktion zuvor unterdrückt hatten, begannen plötzlich, die Tumorzellabtötung zu unterstützen.“
Die Erkenntnisse des Teams tragen dazu bei, einen Grund dafür zu erklären, warum viele Immuntherapien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht erfolgreich waren, und weisen auf eine mögliche Lösung hin: Die Behandlungen müssen möglicherweise sowohl das Immunsystem aktivieren als auch die Fähigkeit des Tumors überwinden, es abzuschalten.
Dies könnte insbesondere für Bauchspeicheldrüsenkrebs von Bedeutung sein, da die meisten Patienten irgendwann nicht mehr auf die verfügbaren Behandlungen ansprechen. Kombinationsstrategien könnten die Immuntherapie endlich praktikabel machen, so Byrne.
„Bislang standen uns bei Tumoren mit vielen regulatorischen T-Zellen (Tregs), die nicht auf Checkpoint-Inhibitoren ansprachen, nur wenige andere Immuntherapieoptionen zur Verfügung“, sagte Byrne. „Dieser Ansatz könnte resistente Tumoren empfänglicher machen, sodass sie auf eine Immuntherapie ansprechen könnten, wo dies zuvor nicht der Fall war.“
Die Forschung schafft auch Möglichkeiten, immunbasierte Behandlungen mit neueren, auf Krebs abzielenden Medikamenten zu kombinieren, wie z. B. KRAS-Inhibitoren, die Bauchspeicheldrüsenkrebszellen direkt angreifen, aber dennoch auf die Unterstützung des Immunsystems für dauerhafte Reaktionen angewiesen sind.
„Man kann sich vorstellen, die Krebszelle mit einem gezielten Medikament zu behandeln und gleichzeitig das Immunsystem in ihrer Umgebung umzuprogrammieren“, sagte Byrne. „Diese Kombination könnte deutlich wirksamer sein als jeder Ansatz allein.“
Personalisierte Behandlung
Die Studie unterstreicht zudem die Bedeutung patientenspezifischer Unterschiede im Immunsystem. Einige Pankreastumoren enthalten viele Immunzellen, die durch regulatorische T-Zellen (Tregs) unterdrückt werden, während anderen Tumoren gänzlich Immunzellen fehlen – was darauf hindeutet, dass keine einzelne Therapie für jeden Patienten wirksam ist.
„Ziel ist es, die Behandlung auf die Biologie des Tumors des Patienten abzustimmen“, sagte Byrne. „Wir glauben, dass wir mithilfe derselben Biopsie, die bereits zur Diagnose durchgeführt wird, feststellen können, ob der Tumor eines Patienten reich an regulatorischen T-Zellen ist.“
DOI
Credits:
OHSU/Christine Torres Hicks
