Am 18. Februar 2025 wurde in Oncotarget , Band 16 , eine neue Forschungsarbeit mit dem Titel „ Robuste p53-Phänotypen und potenzielle nachgelagerte Ziele in durch Telomerase immortalisierten menschlichen Zellen “ veröffentlicht.
Die Forscher Jessica J. Miciak, Lucy Petrova, Rhythm Sajwan, Aditya Pandya, Mikayla Deckard, Andrew J. Munoz und Fred Bunz vom Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center und der Johns Hopkins University School of Medicine untersuchten das tumorunterdrückende Protein p53, das eine Schlüsselrolle bei der Vorbeugung von Krebs spielt. Ihre Erkenntnisse zeigen, wie p53 das Wachstum von Krebszellen, die Behandlungsresistenz und potenzielle Zielmoleküle für Medikamente beeinflusst, und liefern neue Erkenntnisse, die zukünftige Krebstherapien verbessern könnten.
Das p53-Protein spielt eine entscheidende Rolle bei der Krebsvorbeugung, indem es unkontrolliertes Zellwachstum stoppt. Viele Krebsarten mutieren oder unterdrücken p53 jedoch, wodurch Tumore entstehen und sich einer Behandlung widersetzen können. In dieser Studie stellten Forscher die p53-Funktion in Dickdarmkrebszellen wieder her, was zu langsamerem Zellwachstum, erhöhter Zellalterung (Seneszenz) und größerer Empfindlichkeit gegenüber Strahlentherapie führte. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass der p53-Status das Krebswachstum und die Reaktion auf die Behandlung beeinflusst, was es zu einem vielversprechenden Ziel für neue Therapien macht.
Die Studie untersuchte auch hTERT-RPE1-Zellen; eine Art nicht krebsartiger menschlicher Zelle, die in der Forschung verwendet wird. Als das TP53-Gen in diesen Zellen zerstört wurde, wuchsen sie schneller und wurden resistenter gegen Strahlung, was die Idee untermauerte, dass p53 hilft, Krebswachstum zu verhindern.
Eine weitere wichtige Entdeckung war eine bisher unbemerkte p53-Mutation (A276P), die in einer Untergruppe von hTERT-RPE1-Zellen gefunden wurde. Diese Mutation schwächte die Fähigkeit von p53, bestimmte Gene zu regulieren, hatte jedoch keinen Einfluss auf seine Fähigkeit, die Kalziumsignalisierung zu steuern, ein Prozess, der für das Zellüberleben wichtig ist. Das unerwartete Auftreten dieser Mutation deutet darauf hin, dass auch nicht-krebsartige Zellen genetische Veränderungen erwerben können, die die frühe Krebsentwicklung nachahmen. Diese Erkenntnisse könnten Wissenschaftlern helfen, besser zu verstehen, wie sich Krebs entwickelt und resistent gegen Behandlungen wird.
„Krebsarten, die den Wildtyp TP53 behalten, weisen vermutlich andere klonale Veränderungen auf, die es ihren Vorläufern ermöglichten, die p53-vermittelte Wachstumshemmung zu umgehen.“
Ein Durchbruch in der Studie war die Identifizierung von zwei neuen p53-regulierten Genen, die für die Krebsbehandlung wichtig sein könnten. Das erste, ALDH3A1, hilft bei der Entgiftung schädlicher Substanzen und kann die Resistenz von Krebszellen gegen oxidativen Stress beeinflussen. Das zweite, NECTIN4, ist ein Protein, das in vielen aggressiven Krebsarten vorkommt, darunter Blasenkrebs und Brustkrebs. Insbesondere ist NECTIN4 das Ziel von Enfortumab Vedotin, einem von der FDA zugelassenen Medikament gegen Blasenkrebs. Diese Entdeckungen bieten neue potenzielle Arzneimittelziele und könnten zu verbesserten Therapien für Krebsarten führen, bei denen noch einige p53-Funktionen vorhanden sind.
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