Das Vestibularsystem ist für den Gleichgewichtssinn im Innenohr verantwortlich. Die langfristige Einnahme toxischer Substanzen, wie beispielsweise bestimmter Antibiotika oder Krebsmedikamente, kann die Haarzellen dieses Systems schädigen und so zu Gleichgewichtsstörungen und Beeinträchtigungen anderer motorischer Fähigkeiten führen. Ein Team der Universität Barcelona und des Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL) hat nun die genetischen Mechanismen identifiziert, die an der Schädigung des Vestibularsystems durch diese ototoxischen Substanzen beteiligt sind. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, die Diagnose chronischer vestibulärer Ototoxizität und anderer Erkrankungen der Haarzellen des Vestibularsystems zu verbessern.
Die im Journal of Biomedical Science veröffentlichte Studie wurde von Jordi Llorens, Professor an der Medizinischen Fakultät der Universität Barcelona und Forscher am Institut für Neurowissenschaften (UBneuro) und IDIBELL, geleitet. Auch Forscher des Nationalen Zentrums für Genomanalyse (CNAG) waren an der Studie beteiligt.
Die Hauptursachen chronischer vestibulärer Ototoxizität sind Antibiotika aus der Gruppe der Aminoglykoside, wie beispielsweise Streptomycin – ein Mittel der Wahl bei Tuberkulose-Rezidiven – oder Krebsmedikamente wie Cisplatin. Die fortgesetzte Anwendung dieser Medikamente initiiert einen Degenerationsprozess, der dazu führt, dass sich „die Haarzellen von den Neuronen lösen, sich verformen und schließlich aus ihrem Platz im Sinnesgewebe ausgestoßen werden“, erklärt Llorens.
Dies stellt ein gravierendes Problem dar, da sich die Haarzellen des Gleichgewichtssystems nicht regenerieren. „Wir besitzen nur die, mit denen wir geboren wurden. Verlieren wir diese, verlieren wir auch unser Gleichgewicht, was sehr unterschiedliche Folgen haben kann: von der Unfähigkeit, Fahrrad zu fahren, bis hin zu verschwommenem Sehen bei Bewegung, Stürzen, Orientierungsschwierigkeiten, Schwindel oder Drehschwindel“, erklärt der Professor der Universität Buffalo.
Mithilfe der RNA-Sequenzierung, einer Untersuchung der globalen Genexpression, die aufzeigt, welche Gene im Gewebe des Vestibularsystems aktiviert oder deaktiviert sind, entdeckten die Forscher, dass die Haarzellen in den Anfangsstadien der Degeneration ihre Genexpression verändern, um sich an die fortschreitenden Schäden durch ototoxische Medikamente anzupassen. „Die Expression vieler Gene, die die Identität der Haarzelle definieren, also jener, die ihre Form und ihre Fähigkeit bestimmen, auf Bewegungen zu reagieren, indem sie Signale erzeugen, die an das Gehirn gesendet werden, ist reduziert“, erklärt Llorens.
Diese Ergebnisse, zusammen mit der von den Forschern entdeckten Tatsache, dass die Schäden in den frühen Stadien des Degenerationsprozesses reversibel sind, deuten darauf hin, dass es entscheidend ist, das Problem so früh wie möglich zu erkennen, um die toxische Wirkung zu stoppen und irreversible Schäden zu vermeiden. „Haarzellen trennen sich von den Neuronen und stellen die Informationsübertragung an das Gehirn ein. Wird die toxische Wirkung jedoch unterbrochen, können die Verbindungen repariert und die Funktion wiederhergestellt werden. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, einen dauerhaften Funktionsverlust zu verhindern“, betont der Forscher.
Ein potenzieller Biomarker
Diese Studie könnte auch zu Fortschritten bei der Diagnose und Behandlung der Erkrankung beitragen, da die von den Forschern identifizierten genetischen Mechanismen als Reaktion auf den durch ototoxische Medikamente verursachten Stress es in Zukunft ermöglichen werden, „diesen Stress zu messen und die Wirkung möglicher Therapien zu bewerten, wie beispielsweise die Entwicklung von Medikamenten, die den Prozess der Eliminierung von Haarzellen stoppen oder deren Reparatur fördern können.“
Darüber hinaus wurde in der Studie ein neues Gen, Vsig10l2, identifiziert, das von Haarzellen exprimiert wird und dessen Expression in allen untersuchten Modellen signifikant reduziert ist. „Dieses Gen ist von großem Interesse als möglicher Marker für chronische Ototoxizität in präklinischen Studien“, so Llorens.
Die gleiche Reaktion auf verschiedene Giftstoffe
Eines der bemerkenswertesten Elemente der Studie ist, dass die Analyse mit vier verschiedenen Modellen chronischer Ototoxizität durchgeführt wurde, wobei zwei verschiedene Tierarten und zwei verschiedene Toxine zum Einsatz kamen, und dass anschließend die Ergebnisse aller Experimente gegengeprüft wurden.
Diese umfassende Analyse ermöglichte es ihnen festzustellen, dass der Abbauprozess als Reaktion auf sehr unterschiedliche Toxine auftritt. „Es handelt sich nicht um eine Reaktion, die durch ein bestimmtes Toxin bedingt ist, sondern um die grundlegende Reaktion der Haarzellen, die bei chronischer Ototoxizität jeglicher Art immer vorhanden ist“, betont der Professor der Universität Buffalo.
Diese Ergebnisse, zusammen mit der von den Forschern entdeckten Tatsache, dass die Schädigung in den frühen Stadien des Degenerationsprozesses reversibel ist, deuten darauf hin, dass es unerlässlich ist, das Problem so früh wie möglich zu erkennen, um die Toxizität zu stoppen und irreversible Schäden zu vermeiden.
