Forscher des VIB und der Universität Antwerpen haben einen wichtigen genetischen Risikofaktor für eine seltene Form der frontotemporalen Demenz identifiziert. Die heute in Nature Genetics veröffentlichte Entdeckung bietet einen biologischen Einstiegspunkt für einen Krankheitssubtyp, der schwer zu untersuchen war. Es könnte nicht nur dazu beitragen, die Diagnose und Patientenstratifizierung zu verbessern, sondern auch neue Wege für gezielte Behandlungen eröffnen.
Frontotemporale Demenz oder FTD ist seltener und weniger bekannt als die Alzheimer-Krankheit, dennoch ist sie eine der Hauptursachen für Demenz in jüngeren Jahren. Es beeinflusst die Gehirnregionen, die an Verhalten, Persönlichkeit, Entscheidungsfindung und Sprache beteiligt sind. Zu den frühen Symptomen zählen daher häufig Veränderungen im Sozialverhalten, Empathieverlust, Impulsivität oder Sprachschwierigkeiten, manchmal lange bevor Gedächtnisprobleme offensichtlich werden. Prof. Rosa Rademakers (VIB-UEntwerpen Center for Molecular Neurology) hat ihre Karriere auf der Kartierung der genetischen Grundlagen verschiedener Formen frontotemporaler Demenz aufgebaut.
Eine spezifische Form der Krankheit, die Fachleuten als aFTLD-U bekannt ist, ist durch atypische frontotemporale Lappendegeneration und das Vorhandensein von Ubiquitin-positiven Einschlüssen gekennzeichnet, eine pathologische Signatur, die sie von anderen FTD-Subtypen unterscheidet. Patienten weisen bereits in den Dreißigern oder Vierzigern Verhaltensprobleme auf, eine eindeutige Diagnose ist jedoch nur bei der Autopsie möglich.
“Da dieser Subtyp so selten ist, war es in der Vergangenheit schwierig, ihn in großem Maßstab zu untersuchen. Die Unterscheidung wird jedoch immer wichtiger, da verschiedene FTD-Subtypen unterschiedlich auf Therapien ansprechen können, sagt Rademakers.
Ihr Plan, nach genetischen Treibern von aFTLD-U zu suchen, stieß bei einigen auf Skepsis, da diese besondere Form der Krankheit sporadisch vorkommt, was bedeutet, dass es keine familiäre Vorgeschichte der Krankheit gibt. Sie blieb hartnäckig und erhielt 2022 den eine Million Euro teuren Generet-Preis für die Forschung zu seltenen Krankheiten (verwaltet von der King Baudouin Foundation), um die genetische Ursache und Krankheitsmechanismen von aFTLD-U aufzudecken.
Eine weltweite Genjagd
Es bedurfte jahrelanger internationaler Teamarbeit, um Proben von genügend Patienten mit diesem seltenen Subtyp zu sammeln, um einen Datensatz zu erstellen, der stark genug war, um klare genetische Signale aufzudecken. Dank der wachsenden Sammlung von Rademakers’ in Kombination mit Fortschritten in der Sequenzierungstechnologie konnte das Team nun einen neuen Hauptrisikofaktor identifizieren.
“Zunächst führten wir eine genomweite Assoziationsstudie in 59 pathologisch bestätigten aFTLD-U-Fällen und Tausenden von Kontrollen durch. Als nächstes ermöglichten uns lang gelesene Sequenzierungsdaten, eine wiederholte Expansion in einem Intron von GOLGA8A zu identifizieren, sagt”, sagt Dr. Wouter De Coster, Postdoktorand im Rademakers’-Labor.
In ihrer Studie stellte das Forschungsteam fest, dass die Wiederholung Unterschiede in der Wiederholungslänge und in der Zusammensetzung der sich wiederholenden Sequenz aufweist. Wichtig ist, dass bestimmte längere Erweiterungen stark mit aFTLD-U verbunden waren.
In den letzten Jahren wurden immer mehr Wiederholungserweiterungen mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, aber diese ist die erste, bei der nur zwei Nukleotide wiederholt wurden.
“Die lange Lesesequenzierung erwies sich als entscheidend für die Aufdeckung und Charakterisierung der Wiederholung, sagt DE Coster. “Mit der Short-Read-Sequenzierung können Sie oft nicht auflösen, was in komplexen genetischen Regionen wie GOLGA8A vor sich geht, von denen wir alle Dutzende Kopien haben, auch nicht, wenn Sie bereits wissen, wonach Sie suchen. Unsere starke Expertise in der Long-Read-Sequenzierung hat hier wirklich den Unterschied gemacht.”
De Coster betont auch, wie auffällig das genetische Signal war: “Wir sehen selten einen Zusammenhang dieser Stärke. Selbst in viel größeren Studien zu häufigen Erkrankungen sind die Signale normalerweise nicht so ausgeprägt. Hier deuten die Daten auf einen ungewöhnlich starken Risikobeitrag hin.”
