Forscher finden frühen Auslöser der Aggressivität von Prostatakrebs

Forscher des Rogel Cancer Center der University of Michigan haben ein Gen entdeckt, das eine Schlüsselrolle bei der Umwandlung von Prostatakrebszellen in eine aggressivere, behandlungsresistente Form spielt. Das Gen kann indirekt mit einer bestehenden Medikamentenklasse angegriffen werden, was eine mögliche Behandlungsstrategie für Patienten mit aggressiven Prostatakrebs-Subtypen nahelegt.

„Patienten, deren Prostatatumoren ihre Abhängigkeit vom Androgenrezeptor verlieren, geht es schlecht. Unsere Ergebnisse legen einen therapeutischen Ansatz für Patienten nahe, deren Tumore diese Veränderung durchgemacht haben“, sagte der leitende Studienautor Dr. Joshi J. Alumkal, Wicha Family Professor für Onkologie am Rogel Cancer Center der University of Michigan.

Die Arbeit baut auf früheren Studien auf, die zeigten, dass Prostatakrebszellen einen Prozess namens „Linienplastizität“ durchlaufen , bei dem sie resistent gegen den Androgenrezeptor, ein zentrales Zielmolekül bei Prostatakrebs, werden. Dieser Übergang von der Abhängigkeit vom Androgenrezeptor ist ein Kontinuum, bei dem Krebszellen andere Identitäten annehmen als bei den meisten Prostatakrebsarten, die auf den Androgenrezeptor angewiesen sind.

In dieser neuen Studie unter der Leitung von Dr. Zhi Duan, die im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurde , untersuchte das Team, welche Faktoren diesen Übergang verursachen könnten. Sie identifizierten das Gen PROX1, das sowohl in normalen Zellen als auch in Krebszellen eine Rolle bei der Bestimmung der Zellidentität spielt. Das Team fand heraus, dass PROX1 beim Übergang von Prostatakrebszellen zu einer anderen Identität stärker exprimiert wird.

Ihre Studien, die auf PROX1 hinwiesen, begannen mit der Untersuchung von Tumorbiopsien von Patienten, die eine Plastizität der Zelllinien durchlaufen hatten. PROX1 war das am stärksten hochregulierte Gen. Durch die Untersuchung von Hunderten von Patiententumoren entlang des Kontinuums der Plastizität der Zelllinien bestätigten sie PROX1 als frühen Marker der Plastizität der Zelllinien. Tatsächlich fanden sie heraus, dass Tumore mit geringer Aktivität des Androgenrezeptors (sogenanntes doppelt negatives Prostatakarzinom) sowie Tumore, die die Expression des Androgenrezeptors vollständig verloren haben (sogenanntes neuroendokrines Prostatakarzinom), PROX1 aktivieren.

In weiteren Experimenten zeigte das Team, dass die Expression von PROX1 in Tumordatensätzen von Prostatakrebspatienten umgekehrt proportional zur Expression des Androgenrezeptors war. Die Zugabe von PROX1 zu Prostatakrebszellen schaltete zudem den Androgenrezeptor ab.

„Wir glauben, dass PROX1 den Androgenrezeptor reguliert. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, warum der Androgenrezeptor abgeschaltet wird, wenn Tumore eine Plastizität der Zelllinie durchlaufen und sich von der typischen Drüsen-Prostatakrebs-Identität entfernen“, sagte Alumkal.

Anschließend eliminierte das Team die PROX1-Expression mit genetischen Methoden sowohl in doppelt-negativen Prostatakrebszellen als auch in neuroendokrinen Prostatakrebszellen. Die Zellen stellten daraufhin ihr Wachstum ein und begannen abzusterben. Dies deutet darauf hin, dass die gezielte Behandlung von PROX1 eine wirksame Methode zur Bekämpfung dieser Tumore sein könnte.