Wissenschaftler des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn haben in Kooperation mit Partnern wie der Nanyang Technological University Singapore und dem Universitätsklinikum Würzburg herausgefunden, wie ein kleines, natürlich vorkommendes RNA-Molekül in der Niere einen mutierten Immunrezeptor aktiviert und eine schädliche Kettenreaktion auslöst. Die Studie erklärt, wie eine Punktmutation im Rezeptor RIG-I das Immunsystem in eine selbstzerstörerische Kraft umwandelt, die zu schweren, organspezifischen Autoimmunerkrankungen führt. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Science Immunology“ publiziert.
RIG-I dient als zentraler Sensor im angeborenen Immunsystem, der virale RNA erkennt und die Abwehr aktiviert. Mutationen können den Rezeptor jedoch überempfindlich machen, sodass er körpereigene RNA fälschlicherweise als viral einstuft. In Mäusen mit der patientenassoziierten Mutation RIG-I-E373A entwickelte sich spontan eine lupusähnliche Nephritis, eine schwere Nierenentzündung. Im Unterschied zum klassischen Lupus, der durch Immunkomplex-Ablagerungen entsteht, resultierte die Erkrankung aus einer direkten, durch das mutierte RIG-I ausgelösten Nierenentzündung.
Die Forscher identifizierten eine kurze, nicht-kodierende Y-RNA, die in der Niere stark exprimiert wird, als gewebsspezifischen Aktivator der Autoimmunreaktion. Diese RNA bindet direkt an das mutierte RIG-I und verursacht dessen abnormale Aktivierung, was wie ein Fehlalarm wirkt und besonders in Nierenzellen zu schweren Entzündungen führt, die der menschlichen Lupus-Nephritis ähneln.
Durch molekulare und strukturelle Analysen zeigten die Wissenschaftler, dass die Mutation eine ungewöhnliche Bindung an Y-RNA ermöglicht, die den Rezeptor auch ohne Virusinfektion aktiviert. Dadurch produzierten Nierenzellen vermehrt Interferone und Chemokine, was Immunzellen anzog und Entzündungen verstärkte. Als potenzielles Therapieziel entdeckten die Forscher, dass die Blockade des CCR2-Signalwegs, der Monozyten rekrutiert, die Nierenentzündung in den Mäusen signifikant mindert.
Mutationen in RIG-I stehen in Verbindung mit seltenen Erkrankungen wie dem Singleton-Merten-Syndrom und dem systemischen Lupus erythematodes. Die Studie liefert Einblicke, wie solche Veränderungen selektiv Organe wie die Niere schädigen, und könnte zu gezielten Therapien führen, die die Aktivierung des mutierten Rezeptors oder seine Interaktion mit Y-RNAs unterbinden.
An der Arbeit beteiligt waren neben UKB und Universität Bonn die Nanyang Technological University Singapur, das Universitätsklinikum Würzburg, die Okayama-Universität und die Kyoto University in Japan. Gefördert wurde das Projekt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), den Exzellenzcluster ImmunoSensation2, Open Philanthropy im Rahmen der Pandemic Antiviral Discovery Partnership sowie das singapurische Bildungsministerium.
Original Paper:
Local activation of mutant RIG-I by short noncoding Y-RNA in the kidney triggers lethal nephritis | Science Immunology
