Die eisenabhängige Ferroptose, ein nicht-apoptotischer Zelltodmechanismus, gewinnt aufgrund ihrer Rolle bei der Immunsuppression zunehmend an Bedeutung. Die Ferroptose, die durch übermäßige Lipidperoxide und eisenabhängige reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursacht wird, unterscheidet sich von anderen Zelltodformen durch ihre Immunogenität. Sie beinhaltet die Regulierung des Cystin-Glutamat-Transportsystems xc?, wobei Glutathion (GSH) und Glutathionperoxidase 4 (GPX4) die Ansammlung toxischer Lipidperoxide verhindern. Ferroptose-assoziierte Faktoren werden mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Makrophagen, die für die Immunantwort entscheidend sind, sind von Ferroptose betroffen. Erastin und RSL3, Induktoren der Ferroptose, reduzieren proinflammatorische Zytokine in Makrophagen. In Tumormikroumgebungen treiben Substanzen wie 8-OHG die Makrophagenpolarisation in Richtung des immunsuppressiven M2-Typs. M1-Makrophagen mit höherer Ferritinexpression sind resistenter gegen Ferroptose als M2-Makrophagen. Auch die Aufnahme von Pathogenen kann Makrophagen-Ferroptose auslösen, wodurch schädliche Lipidperoxide und Eisen freigesetzt werden, was zu einer Immunsuppression führt.
Neutrophile, die für die Abwehr von Krankheitserregern lebenswichtig sind, reagieren empfindlich auf Ferroptose. Bei Schlaganfall und systemischem Lupus erythematodes (SLE) ist Ferroptose in Neutrophilen die Folge einer verminderten PPAR-?- und GPX4-Expression, was die Immunfunktion beeinträchtigt. Alternde Neutrophile sind besonders anfällig für Ferroptose, was möglicherweise den Krankheitsverlauf bei Alzheimer beeinflusst.
T-Zellen, darunter Untergruppen wie Th1, Th2 und Treg, werden durch Ferroptose beeinflusst. In Tumormikroumgebungen induzieren Tumorzellen T-Zell-Ferroptose durch CD36-Expression und Lipid-ROS-Akkumulation, was die Anti-Tumor-Immunität beeinträchtigt. Tregs mit höherer Resistenz überleben und unterdrücken Immunreaktionen. Ferroptose kann auch T-Zell-Untergruppen unterschiedlich beeinflussen, wobei follikuläre T-Helferzellen besonders empfindlich sind.
B-Zellen, die an der humoralen Immunität beteiligt sind, werden durch Ferroptose beeinflusst. Bei Lupusnephritis setzt die Ferroptose renaler Epithelzellen Faktoren frei, die eine B-Zell-Immunsuppression verursachen. Verschiedene B-Zell-Subtypen weisen eine unterschiedliche Ferroptoseresistenz auf, wobei B1a-Zellen besonders anfällig sind.
NK-Zellen, die für die Tumorüberwachung von entscheidender Bedeutung sind, werden durch Ferroptose in Tumormikroumgebungen beeinträchtigt. Tumorzellen induzieren die Ferroptose von NK-Zellen durch PD-L1-Bindung und PGE2-Freisetzung, was die Immunantwort schwächt.
DCs, die für die T-Zell-Aktivierung essentiell sind, sind von Ferroptose betroffen. Tumorassoziierte DCs unterliegen einer Ferroptose, wodurch ihre Antigen-präsentierende Kapazität reduziert wird. Bei Sepsis und Atherosklerose trägt die DC-Ferroptose zur Immunsuppression bei.
MDSCs, die Immunreaktionen unterdrücken, weisen Subtypen mit unterschiedlicher Ferroptoseresistenz auf. Tumorassoziierte MDSCs sind resistent gegen Ferroptose und fördern so die Immunsuppression. Sie konkurrieren um Cystin, entziehen anderen Immunzellen dieses und verstärken die Immunflucht des Tumors.
Ferroptose beeinflusst Immunreaktionen, indem sie die Anzahl der Immunzellen reduziert und deren Funktionen verändert. Einige Studien deuten zwar darauf hin, dass sie die Immunität stärken kann, insgesamt wirkt sie jedoch immunsuppressiv. Das Verständnis der Ferroptoseresistenz von Immunzellen und ihrer Interaktion mit der Mikroumgebung könnte therapeutische Ansatzpunkte für Krankheiten wie Krebs und Infektionen bieten. Zukünftige Forschung sollte die detaillierten Mechanismen der Ferroptose in Immunzellen erforschen, um wirksame Behandlungen zu entwickeln.
