Chemiker der ETH Zürich haben eine neue chemische Strategie entwickelt, mit der sich auch schwerlösliche Proteine automatisiert mittels Laborrobotern herstellen lassen. Die Methode basiert auf einer besonders reaktiven Bor-Verbindung und wurde kürzlich in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht. Sie eröffnet neue Perspektiven für die Produktion proteinbasierter Therapien, etwa gegen Krebs.
Viele medizinisch relevante Proteine – darunter zahlreiche Antikörper sowie membranverankerte Rezeptoren, die Ziel von etwa 60 Prozent der aktuellen Arzneimittel sind – neigen bei höheren Konzentrationen zur Aggregation und verlieren dabei ihre Funktion. Dies behindert die chemische Proteinsynthese, bei der Peptidsegmente sequentiell verknüpft werden müssen: Bereits ein einzelnes schwerlösliches Segment blockiert oft den gesamten Prozess, da herkömmliche Verknüpfungsreaktionen hohe Konzentrationen der Reaktanten erfordern.
Das Team um Prof. Jeffrey Bode vom Laboratorium für Organische Chemie der ETH Zürich nutzt nun zwitterionische, chirale Organobor-Komplexe, die aus Kalium-Acyltrifluoroboraten (KATs) abgeleitet sind. Diese maskieren die reaktive Bor-Gruppe und ermöglichen eine extrem schnelle Amidbildung mit Hydroxylaminen – rund 1000-mal schneller als konventionelle Methoden. Dadurch funktioniert die Ligation auch bei bis zu 1000-fach geringeren Konzentrationen, was Aggregation verhindert und die Automatisierung mit Robotern erlaubt.
Die Entwicklung der säurestabilen Schutzgruppe für die Bor-Verbindung erforderte mehrere Jahre intensiver Forschung. Frühere Bor-basierte Systeme (seit 2012 bekannt) waren gegenüber den sauren Bedingungen in der automatisierten Peptidsynthese instabil. Der entscheidende Durchbruch gelang durch eine unerwartet erfolgreiche Schutzstrategie, die die Bor-Gruppe dreiseitig abschirmt. Die Arbeiten wurden durch ungebundene Fördermittel des Schweizerischen Nationalfonds und der ETH Zürich ermöglicht.
Die Methode erlaubt nicht nur die Synthese schwieriger natürlicher Proteine, sondern auch die gezielte Einbringung nicht-natürlicher Aminosäuren an beliebigen Positionen. Dies ist besonders für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) relevant, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, um Wirkstoffe präzise an Tumorzellen zu koppeln und gesundes Gewebe zu schonen.
Bode ist Mitgründer des ETH-Spin-offs Bright Peak Therapeutics, das auf ähnlichen Technologien aufbaut und bereits ein erstes Immuntherapeutikum in klinischen Studien testet. Die neue Bor-Methode könnte die Entwicklung weiterer Kandidaten beschleunigen.
Objektiv betrachtet handelt es sich um einen signifikanten Fortschritt in der chemischen Proteinsynthese, der die Limitationen der Konzentrationsabhängigkeit bei langsamen Ligationen elegant umgeht und den Zugang zu anspruchsvollen Targets erleichtert. Die Publikation in Science unterstreicht die wissenschaftliche Qualität. Ob und wann die Technik breit in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt wird, hängt jedoch von Skalierbarkeit, Kosten, regulatorischen Aspekten und klinischen Daten ab. Langfristig birgt sie Potenzial, die Herstellung komplexer Biologika zu verbessern, bleibt aber ein Werkzeug der Grundlagen- und angewandten Forschung.
