Wenn sich ein Tumor entwickelt, bildet er eine Struktur um sich herum, das so genannte Tumorstroma, in dem Blut- und Lymphgefäße für den biologischen Austausch von Nährstoffen und Atemluft sorgen. Die Lymphangiogenese, d.h. die Entwicklung von Lymphgefäßen, ist im Allgemeinen mit einer schlechten Prognose verbunden, da sie die Ausbreitung von Metastasen in andere Organe begünstigt. Bei der Untersuchung der Zellen, aus denen die Wand der Lymphgefäße besteht, hat ein Team der Universität Genf (UNIGE) eine unerwartete Entdeckung gemacht: Ein Enzym, das sie exprimieren, scheint eine Schlüsselrolle bei der Unterstützung von Immunzellen zu spielen, insbesondere wenn diese durch Anti-Tumor-Behandlungen aktiviert werden. Diese Ergebnisse, die in Nature Communications veröffentlicht wurden, könnten den Weg zur Verbesserung der Wirksamkeit von Immuntherapien ebnen.
Blockierung der Lymphangiogenese, um das Risiko der Metastasierung zu verringern? Die Idee schien vielversprechend, erwies sich aber als enttäuschend. Es stimmt zwar, dass Lymphgefäße die Metastasierung begünstigen, aber sie sind auch für den Transport von Immunzellen und die Aktivierung der Anti-Tumor-Immunreaktion unerlässlich“, erklärt Stéphanie Hugues, Professorin an der Abteilung für Pathologie und Immunologie und am Genfer Zentrum für Entzündungsforschung der medizinischen Fakultät der UNIGE, die diese Forschung geleitet hat. Deshalb wollten wir verstehen, wie die Zellen, aus denen sie bestehen, auf die Mikroumgebung des Tumors reagieren, um die Immunantwort zu beeinflussen.“
Ein Enzym, das die Abwehrkräfte des Tumors blockiert
Das Forscherteam hat die Genexpression von lymphatischen Endothelzellen, den Zellen, die die Wand der Lymphgefäße bilden, in Melanomen und in gesunder Maushaut gemessen. Sie stellten eine Überexpression eines Enzyms namens CH25H in den mit den Tumoren assoziierten lymphatischen Endothelzellen fest, ein Ergebnis, das sie beim Menschen bestätigten: Je mehr Lymphgefäße die Melanome enthielten, desto mehr war dieses Enzym überexprimiert. Dieser Effekt war bei den Patienten, die mit einer bestimmten Art von Immuntherapie, den Immun-Checkpoint-Inhibitoren, behandelt wurden, noch ausgeprägter“, erklärt Stéphanie Hugues.
Dieses Enzym hat die Aufgabe, Cholesterin in 25-Hydroxycholesterin umzuwandeln, ein Cholesterinmetabolit, der für die antivirale Immunität wichtig ist. Beim Melanom scheint dieses Enzym auch Auswirkungen auf das Immunsystem zu haben, indem es wahrscheinlich die Abwehrmechanismen des Tumors untergräbt. Die Mikroumgebung des Tumors produziert nämlich natürlicherweise Faktoren, die die Aktivierung von Immunzellen hemmen. Das 25-Hydroxycholesterin verhindert jedoch diese Hemmung und ermöglicht somit eine bessere Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität.
Die vielfältigen Aufgaben der lymphatischen Zellen
Das Team von Prof. Hugues entfernte dann dieses Enzym in lymphatischen Endothelzellen der Maus. Das Fehlen dieses Enzyms führte zu einem starken Rückgang des 25-Hydroxycholesterin-Spiegels in den Melanomtumoren, gefolgt von einer Unterdrückung der Immunaktivität, die zu einer weit weniger wirksamen Bekämpfung der Krankheit führte. Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse, die mit Tumorantigenen geimpft wurden, einen deutlichen Anstieg der Expression des Enzyms CH25H und der Produktion von 25-Hydroxycholesterin, was zu einer besseren Aktivierung der Immunzellen führte. Dies deckt sich mit klinischen Beobachtungen: Bei Patienten, die sich einer Immuntherapie unterziehen, gibt die Expressionsstärke dieses Enzyms einen Hinweis auf das Ansprechen auf die Behandlung. Unsere Entdeckung könnte daher ein Biomarker für die Vorhersage des Erfolgs einer Immuntherapie sein, der es ermöglicht, die Behandlung an die spezifischen Merkmale jedes Patienten anzupassen“, fügt Stéphanie Hugues hinzu.
Lymphgefäße wurden lange Zeit als einfache Transportwege betrachtet. Unsere Arbeit zeigt deutlich die viel komplexere Rolle der Zellen, aus denen sie bestehen. Sie sind äußerst anpassungsfähig und reagieren auf die Mikroumgebung des Tumors und auf Veränderungen durch das Immunsystem. Das Stroma ist also nicht nur ein Gerüst für den Tumor, sondern stellt eine hochkomplexe Mikrowelt dar, die sowohl positive als auch pathologische Funktionen hat. Wir empfehlen daher, nicht auf die Lymphangiogenese als Ganzes abzuzielen, sondern spezifische Funktionen zu modulieren, um die Krankheit wirksamer zu bekämpfen“, schließen die Autoren.
Quelle:
„Lymphatic-derived oxysterols promote anti-tumor immunity and response to immunotherapy in melanoma“
Mengzhu Sun, Laure Garnier, Romane Chevalier, Martin Roumain, Chen Wang, Julien Angelillo, Julien Montorfani, Robert Pick, Dale Brighouse, Nadine Fournier, David Tarussio, Stéphanie Tissot, Jean-Marc Lobaccaro, Tatiana V. Petrova, Camilla Jandus, Daniel E. Speiser, Manfred Kopf, Caroline Pot, Christoph Scheiermann, Krisztian Homicsko, Giulio G. Muccioli, Abhishek D. Garg & Stéphanie Hugues.
Nature Communications
10.1038/s41467-025-55969-w
