Forscher der Duke University haben gezeigt, dass die Blockierung eines an der Eisenregulierung beteiligten Enzyms nicht nur Multiple-Myelom-Krebszellen abtötet, sondern auch die Wirksamkeit aktueller Therapien gegen die Krankheit erhöht.
Die Forschungsergebnisse erschienen am 12. September in der Zeitschrift Blood .
Das Multiple Myelom (MM) ist eine unheilbare Krebserkrankung des Plasmas, einer Art weißer Blutkörperchen, die normalerweise Antikörper zur Bekämpfung von Infektionen bilden. MM-Zellen reichern sich im Knochenmark an, verdrängen gesunde blutbildende Zellen und produzieren große Mengen abnormaler Antikörper. Diese Ansammlung kann das Immunsystem schwächen, Nieren und andere Organe schädigen und schmerzhafte Knochenerkrankungen verursachen. MM macht fast 10 Prozent aller Blutkrebsdiagnosen aus, und obwohl es gezielte Behandlungen zur Eindämmung der Krankheit gibt, nehmen die Fälle von Symptomrückfällen und medikamentenresistentem Multiplem Myelom zu.
Obwohl die Ursachen des Multiplen Myeloms unklar sind, haben Forscher beobachtet, dass MM häufig mit der Unterdrückung der Ferroptose einhergeht, einem natürlichen Zelltodprozess, der mit übermäßiger Eisenansammlung einhergeht. Ferroptose verursacht oxidative Schäden an den Lipiden in der Zellmembran und führt zum Zerfall der Zelle. Wird dieser Prozess jedoch unterdrückt, tritt kein Zelltod ein.
„Krebszellen leben, als gäbe es kein Morgen“, sagte Mikhail Nikiforov, Professor für Pathologie und Biomedizintechnik an der Duke University. „Sie reichern Eisen in Mengen an, die normalerweise toxisch wären und Zellen zerreißen würden, aber das haben wir nicht beobachtet. Stattdessen haben sich diese Krebszellen angepasst, um dem durch Eisenüberladung ausgelösten Zelltod zu widerstehen. Die Mechanismen hinter dieser Unterdrückung waren weitgehend unbekannt.“
Doch Nikiforov und ein Team von Mitarbeitern der Duke University konnten diese lange offene Frage nun endlich beantworten: Sie identifizierten die Kinase STK17B als Schlüsselenzym für die Unterdrückung der Ferroptose in MM-Zellen. STK17B ist typischerweise am Zelltod und der T-Zell-Aktivierung beteiligt. Die Forscher beobachteten, dass STK17B auch für die Aufrechterhaltung des Eisenhaushalts in der Zelle entscheidend ist, indem es pro- und antiferroptotische Proteine reguliert.
„Erhöhte STK17B-Werte sind mit einem schlechten Gesamtüberleben bei MM-Patienten verbunden“, sagte Nikiforov. „Die STK17B-Expression ist außerdem bei Rückfällen der Krankheit besonders ausgeprägt, was ihre Rolle bei der Therapieresistenz unterstreicht.“
Mithilfe einer von Timothy Willson, Harold Kohn Distinguished Professor für Open Science Drug Discovery an der UNC Eshelman School of Pharmacy, entwickelten Verbindung gelang es dem Team, die Kontrolle von STK17B über die Eisenansammlung in der Zelle zu hemmen und so die Ferroptose zu reaktivieren. Sie beobachteten außerdem, dass die Hemmung von STK17B Krebszellen empfindlicher gegenüber konventionellen MM-Therapien machte.
Als Machbarkeitsnachweis verabreichte Nikiforovs Team MM-Mäusen eine orale Version des Inhibitors. Sie beobachteten, dass die Verbindung sowohl Ferroptose auslöste, indem sie die Eisenaufnahme der Krebszellen erhöhte, als auch das Tumorwachstum in den Mausmodellen signifikant reduzierte.
„Diese Ergebnisse zeigen, dass STK17B ein wichtiger Schutzmechanismus ist, der MM-Zellen vor den toxischen Folgen ihrer Eisenunabhängigkeit schützt“, sagte Nikiforov. „Die Hemmung dieser Kinase ist als therapeutische Strategie vielversprechend.“
Credits
Duke Universität
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