Ein gemeinsames Forschungsteam des Instituts für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und des Beijing Institute of Technology hat einen entscheidenden Mechanismus entdeckt, mit dem sich Bakterien gegen eine Virusinfektion verteidigen.
Die am 8. Mai in Cell veröffentlichte Studie zeigt, wie zyklische Dinukleotide (CDNs), die während der Aktivierung des Immunmechanismus des auf zyklischen Oligonukleotiden basierenden Anti-Phagen-Signalsystems (CBASS) synthetisiert werden, die filamentöse Anordnung von Phospholipase-Effektoren auslösen, die die nachfolgende Immunantwort durch Zerstörung von Membranen ausführen.
CBASS ist ein wichtiger angeborener antiviraler Abwehrmechanismus in Bakterien. Seine zentralen Effektormodule sind evolutionär sowohl in der prokaryotischen als auch in der eukaryotischen Immunität konserviert. Obwohl frühere Forschungen CDNs als wichtige Signalmoleküle identifiziert hatten, blieben die genauen molekularen Details ihrer Aktivierung nachgeschalteter Effektoren unklar.
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GAO Pus Gruppe
Die Forscher konzentrierten sich auf CapE, einen repräsentativen Phospholipase-Effektor im CBASS-System, und nutzten einen integrativen Ansatz, der Kryo-Elektronenmikroskopie und Röntgenkristallographie kombinierte, um dessen Struktur in drei verschiedenen Zuständen zu bestimmen: einem inaktiven Dimer, einer CDN-gebundenen höherwertigen Anordnung und einem Substratanalog-gebundenen katalytischen Mimetikum. Zusammen erfassen diese Strukturschnappschüsse den vollständigen Konformationsübergang, der der CapE-Aktivierung zugrunde liegt.
Die Ergebnisse zeigen, dass CapE bei der Bindung an CDNs eine dramatische Strukturumwandlung erfährt. Diese Transformation legt sein katalytisches Zentrum frei und fördert seine Polymerisation zu geordneten Filamenten. Diese Filamente dienen als aktive Plattformen für die Phospholipidspaltung und ermöglichen so eine schnelle und robuste Aktivierung der bakteriellen Immunantwort.
Weitere Experimente mit strukturgesteuerter Mutagenese bestätigten, dass sowohl die Filamentbildung als auch die enzymatische Aktivität für die CBASS-vermittelte Membranzerstörung und den programmierten Zelltod essenziell sind. Diese Ergebnisse unterstreichen die funktionelle Bedeutung des Aktivierungsmechanismus.
Durch die Herstellung einer direkten molekularen Verbindung zwischen CDN-Erkennung und Effektoraktivierung liefert die Studie ein einheitliches Modell dafür, wie CDNs membrangerichtete Immunreaktionen auslösen. Darüber hinaus unterstreicht sie die Filamentbildung als eine weit verbreitete Strategie zur Regulierung der enzymatischen Aktivität in verschiedenen Immunsystemen.
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