Forscher des Sun Yat-Sen Memorial Hospital der Sun Yat-Sen Universität haben in einer neuen Studie, die im Fachjournal Science Bulletin veröffentlicht wurde , einen neuen Mechanismus entdeckt, mit dem aggressive Brustkrebszellen der Immunabwehr entgehen. Diese Entdeckung deckt zudem eine potenzielle Schwachstelle auf, die diese Tumore besonders empfindlich gegenüber bestehenden Immuntherapien machen könnte.
Es ist bekannt, dass viele Krebszellen hohe DNA-Schäden aufweisen und DNA-Fragmente in das Zellplasma gelangen können. Dies aktiviert den sogenannten cGAS-STING-Signalweg, der eine Immunantwort gegen den Tumor auslöst. Forscher zeigen jedoch, dass einige Tumore sich mit einem spezifischen Molekül namens FAM83H-AS1 zur Wehr setzen. Dieses Molekül wirkt wie ein Schalter und kapert das körpereigene Alarmsystem. Es verändert die Immunantwort von einem starken Angriff gegen den Tumor hin zu einer chronischen, tumorfördernden Entzündung. Diese Verschiebung hilft dem Krebs, ein immunsuppressives Tumormikromilieu aufzubauen und so zu wachsen.
Entscheidend ist, dass dieser Trick eine große Schwachstelle schafft. Derselbe Entzündungsprozess, der den Tumor schützt, führt auch dazu, dass er hohe Mengen des Proteins PD-L1 produziert, einem wichtigen Zielmolekül für die Krebsimmuntherapie. Dadurch werden die Tumore hochgradig anfällig für Immuntherapeutika, die PD-L1 blockieren. Die Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit Tumoren, die FAM83H-AS1 überexprimieren, ideale Kandidaten für diese bestehenden Behandlungen sein könnten.
FAM83H-AS1 ist eine lange nicht-kodierende RNA (lncRNA) auf Chromosom 8q24, einer Region, die häufig mit einem erhöhten Krebsrisiko in Verbindung gebracht wird, aber aufgrund der geringen Anzahl proteinkodierender Gene als „Genwüste“ gilt. Obwohl das Onkogen MYC in der Nähe vorhanden ist, ist seine Expression in einigen Tumoren nicht verändert, was das hohe Risiko für die Entwicklung verschiedener Tumore nicht ausreichend erklärt. „Es ist sehr wahrscheinlich, dass diese Region wichtige, noch unentdeckte Onkogene birgt“, so Studienleiter Man-Li Luo, Professor und stellvertretender Direktor des Medizinischen Forschungszentrums am Sun-Yat-Sen-Gedächtniskrankenhaus der Sun-Yat-Sen-Universität.
Obwohl lncRNAs im menschlichen Genom die proteinkodierenden Gene zahlenmäßig weit übertreffen, sind ihre Funktionen oft nur unzureichend verstanden, was ihre potenzielle Bedeutung in den Hintergrund drängt. Ein Beispiel hierfür ist die lncRNA FAM83H-AS1. Trotz eindeutiger Belege, die ihre Überexpression mit einer schlechten Prognose bei einer Vielzahl von Krebsarten in Verbindung bringen, ist der molekulare Mechanismus, der ihre Rolle bei der Tumorentwicklung steuert, weiterhin unklar.
Ein Forscherteam entdeckte, dass FAM83H-AS1 in Tumorgewebe häufig amplifiziert und hochaktiv ist. Hohe Konzentrationen dieses RNA-Moleküls korrelieren mit einer reduzierten Antitumor-Immunität und einer geringeren Überlebensrate bei Brustkrebspatientinnen. Entscheidend ist die Aufklärung des Wirkmechanismus. Die Forscher zeigen, dass FAM83H-AS1 einen wichtigen Alarmweg namens cGAS-STING kapert. Anstatt eine starke Antitumor-Interferon-Antwort auszulösen, verschiebt eine hohe Konzentration von FAM83H-AS1 die Signalgebung dieses Signalwegs hin zu einer NF-?B-vermittelten, tumorfördernden Entzündungsreaktion. Diese Umschaltung deaktiviert die körpereigenen Abwehrkräfte und wandelt Immunangriffe in krebsfördernde Entzündungen um.
Diese Ergebnisse bestätigen FAM83H-AS1 als ein wichtiges Onkogen in der Chromosomenregion 8q24. Der Begriff „Genwüste“ bezieht sich ausschließlich auf proteinkodierende Gene, nicht aber auf funktionelle nicht-kodierende Elemente wie diese zentrale lncRNA. Es gibt noch weitere unerforschte Bereiche nicht-kodierender Regulation im Genom.
