Trotz jahrzehntelanger medizinischer Fortschritte verlieren Kinder, die an dem kindlichen Augenkrebs Retinoblastom erkranken, oft ihr Augenlicht oder ein Auge, da es an spezifischen, gezielten Therapien mangelt und die molekularen Grundlagen des Krebses unzureichend verstanden werden. Nun haben Forscher der UT Southwestern und der University of Miami entdeckt, dass ein Molekül – der Östrogen-verwandte Rezeptor Gamma oder ESRRG – hyperaktiv wird und das Überleben von Tumorzellen bei Retinoblastomen fördert. Die Blockierung von ESRRG, so berichtete das Team in Science Advances , tötet Retinoblastomzellen.
„Unsere Entdeckung könnte zu innovativen neuen Behandlungsmethoden für diese Krebsart führen, die sich die Abhängigkeit des Retinoblastoms von ESRRG zunutze machen“, sagte Studienleiter J. William Harbour, MD , Lehrstuhlinhaber und Professor für Augenheilkunde an der UT Southwestern. Bevor er letztes Jahr an die UTSW kam, war Dr. Harbour stellvertretender Lehrstuhlinhaber für translationale Forschung am Bascom Palmer Eye Institute der University of Miami.
Das Retinoblastom ist eine seltene Krebserkrankung der Netzhaut – des Gewebes im hinteren Teil des Auges, das Licht empfängt und in Signale an das Gehirn umwandelt. Die Erkrankung wird am häufigsten bei Kindern unter zwei Jahren diagnostiziert und steht im Zusammenhang mit Mutationen im RB1 -Gen. Derzeit gibt es jedoch keine spezifischen, zielgerichteten Therapien; Ärzte sind auf breit wirkende Chemotherapeutika angewiesen, die zahlreiche Nebenwirkungen und Toxizitäten mit sich bringen.
In der neuen Studie analysierten Dr. Harbour und seine Kollegen Gene und Proteine in Tumorzellen von 103 Retinoblastompatienten. Dies ist die bislang größte Sequenzierungsanalyse von Retinoblastomen. Während 94 % der Tumoren RB1- Mutationen enthielten, enthielten viele auch andere veränderte Gene. Als die Wissenschaftler diese anderen Mutationen analysierten, entdeckten sie, dass viele davon am gleichen Signalweg innerhalb der Zellen beteiligt waren: einem molekularen Netzwerk, das ESRRG reguliert. Es ist bekannt, dass ESRRG eine Rolle bei der frühen Entwicklung der Netzhaut und anderer Komponenten des Nervensystems spielt, es wurde jedoch bisher nie mit Retinoblastom in Verbindung gebracht.
Credits:
UT Southwestern Medical Center
Das Team zeigte weiter, dass RB1 normalerweise ESRRG in normalen Netzhautzellen bremst. In Netzhautzellen, die sich in Retinoblastome verwandelt haben, wird ESRRG jedoch aktiviert und hilft, die Zellen am Leben zu erhalten und sich zu vermehren, selbst wenn der Sauerstoffgehalt sinkt – normalerweise ein Signal, das gesunde Zellen tötet. Die Blockierung von ESRRG führt dazu, dass Zellen unter diesen sauerstoffarmen Bedingungen, die in schnell wachsenden Tumoren und im Auge häufig vorkommen, sterben.
„Wir haben festgestellt, dass bei dem Verlust von RB1 durch Zellen ESRRG freigesetzt wird, um trotz sauerstoffarmer Bedingungen weiteres Tumorwachstum zu ermöglichen“, sagte Dr. Harbour, Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center .
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm8466
