Ein Protein, das vor fast 40 Jahren aufgrund seiner Fähigkeit, die Produktion roter Blutkörperchen anzuregen, identifiziert wurde, spielt eine überraschende, entscheidende Rolle bei der Dämpfung der Reaktion des Immunsystems auf Krebs.
Durch die Blockierung der Proteinaktivität verwandelten sich ehemals „kalte“ oder immunresistente Lebertumoren bei Mäusen in „heiße“ Tumoren voller krebsbekämpfender Immunzellen. In Kombination mit einer Immuntherapie, die diese Immunzellen zusätzlich gegen den Krebs aktivierte, führte die Behandlung bei den meisten Mäusen zu einer vollständigen Rückbildung bestehender Lebertumoren. Die behandelten Tiere überlebten die gesamte Dauer des Experiments. Kontrolltiere hingegen überlebten nur wenige Wochen.
„Dies ist ein grundlegender Durchbruch in unserem Verständnis, wie das Immunsystem bei Krebs aktiviert und deaktiviert wird“, sagte Dr. Edgar Engleman , Professor für Pathologie und Medizin. „Ich freue mich riesig über diese Entdeckung und hoffe, dass Behandlungen, die auf den von uns entdeckten Mechanismus abzielen, bald in die Erprobung am Menschen übergehen.“
Engleman ist der Hauptautor der Forschungsarbeit, die am 24. April online in Science veröffentlicht wird . Der Grundlagenforscher Dr. David Kung-Chun Chiu ist der Hauptautor der Studie.
Wahrscheinlich auf viele Krebsarten anwendbar
Obwohl die Arbeit an Mäusen durchgeführt wurde, gibt es starke Hinweise darauf, dass das Protein Erythropoietin oder EPO bei vielen Arten menschlicher Krebserkrankungen eine ähnliche Rolle spielt.
„Forschungen von vor mehr als einem Jahrzehnt haben gezeigt, dass die Gabe von EPO an Krebspatienten mit Anämie zur Stimulierung der Bildung roter Blutkörperchen das Tumorwachstum beschleunigt“, sagte Engleman.
Der Zusammenhang war so auffällig, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA 2007 einen schwarzen Warnhinweis auf dem Medikament anbringen musste, der vor der Anwendung bei Krebspatienten warnte. Forscher stellten außerdem einen klaren Zusammenhang zwischen der Prognose der Patienten und dem natürlichen EPO-Spiegel sowie dessen Rezeptor im Tumor fest.
Die Forscher fanden heraus, dass, ähnlich wie bei menschlichen Leberkrebserkrankungen, einige Mutationskombinationen zur Entwicklung von Lebertumoren führten, die vom Immunsystem weitgehend ignoriert wurden und somit immunprivilegiert bzw. immunkalt waren. Diese Tumoren schrumpften nicht, als die Tiere mit Anti-PD-1 behandelt wurden, da im Tumor nur wenige T-Zellen vorhanden waren.
Im Gegensatz zu den kalten Tumoren führten andere Mutationen zu heißen oder „entzündeten“ Tumoren voller T-Zellen. Diese Tumoren reagierten hochempfindlich auf eine Anti-PD1-Behandlung, die die T-Zellen dazu veranlasste, den Krebs anzugreifen.
Unerwarteterweise wiesen die kalten Tumoren im Vergleich zu heißen Tumoren erhöhte EPO-Werte auf. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf das sauerstoffarme Mikromilieu – eine sogenannte Hypoxie – zurückzuführen, das in kalten Tumoren vorherrscht. Hypoxie regt die Produktion von Proteinen in Krebszellen an, die wiederum die EPO-Produktion steigern, um mehr rote Blutkörperchen zu bilden und so den niedrigen Sauerstoffgehalt auszugleichen.
„Hypoxie in Tumoren wird seit Jahrzehnten untersucht“, sagte Engleman. „Niemand, auch ich nicht, ist auf die Idee gekommen, dass EPO in diesem Zusammenhang etwas anderes bewirken könnte, als als Wachstumsfaktor für rote Blutkörperchen zu dienen.“
Neugierig geworden, überprüften die Forscher bestehende Datenbanken, um zu bestätigen, dass erhöhte EPO-Werte mit einer geringeren Überlebenschance bei Patienten mit Leber-, Nieren-, Brust-, Dickdarm- und Hautkrebs korrelieren. Anschließend untersuchten sie die Fähigkeit der Tumorzellen, EPO zu produzieren, und waren überrascht, was in den Lebertumoren der Tiere geschah.
Sie fanden heraus, dass Mutationen, die zur Entwicklung kalter Tumoren geführt hatten, stattdessen heiße Tumoren verursachten, wenn die Tumoren so verändert wurden, dass sie kein EPO mehr produzieren konnten. Umgekehrt gediehen heiße Tumoren, die zuvor erfolgreich vom Immunsystem bekämpft worden waren, wieder, wenn sie so verändert wurden, dass sie erhöhte EPO-Werte produzierten.
