Mithilfe einer neuen Technologie und einer neuen Computermethode haben Forscher des Fred Hutch Cancer Center und des MD Anderson Cancer Center der University of Texas einen Biomarker entdeckt, mit dem sich der Ausgang von Meningiomen, Hirntumoren und Brustkrebs genau vorhersagen lässt .
In der heute in Science veröffentlichten Studie entdeckten die Forscher, dass die Menge eines bestimmten Enzyms, der RNA-Polymerase II (RNAPII), das auf Histon-Genen gefunden wurde, mit der Tumoraggressivität und dem Wiederauftreten in Zusammenhang steht. Übermäßig erhöhte RNAPII-Werte auf diesen Histon-Genen weisen auf eine übermäßige Ausbreitung von Krebs hin und tragen möglicherweise zu Chromosomenveränderungen bei. Diese Erkenntnisse deuten auf die Verwendung einer neuen Genomtechnologie als potenzielles Krebsdiagnose- und Prognoseinstrument hin, das die Präzisions-Onkologie-Ansätze verbessern könnte.
Die Ergebnisse der Studie wurden durch eine neue Profilierungstechnologie ermöglicht, die im Labor von Dr. Steven Henikoff, Co-Erstautor und Professor in der Abteilung für Grundlagenwissenschaften bei Fred Hutch, entwickelt wurde und es Forschern erlaubt, die Genexpression anhand formalinfixierter, paraffineingebetteter (FFPE) Proben besser zu untersuchen.
Gewebebiopsien werden üblicherweise zur Langzeitverwendung als FFPE-Proben gelagert, die Proben-RNA wird jedoch mit der Zeit aufgrund von Degradation zunehmend instabil, was zu einer potenziell minderwertigen Qualität der Genexpressionsdaten führen kann.
Die neue Technologie – Cleavage Under Targeted Accessible Chromatin (CUTAC) – konzentriert sich auf kleine, fragmentierte nicht-kodierende DNA-Sequenzen, an die RNAPII bindet und die sich auf demselben Chromosom befinden wie das von ihnen regulierte Gen. So können Wissenschaftler die Gentranskriptionsaktivität direkt anhand der DNA messen.
Bei der Untersuchung klinischer Proben verschiedener Krebsarten mithilfe der CUTAC-Technologie stellten die Forscher fest, dass die Expression von Histon-Genen in Tumorproben im Vergleich zu normalen Gewebeproben durchweg und signifikant höher war.
Histonproteine bieten der DNA in Chromosomen eine wesentliche strukturelle Unterstützung, indem sie als Spulen fungieren, um die sich die DNA-Stränge wickeln. Diese Proteine sind gut erforscht, aber die meisten aktuellen Methoden zur Erforschung der Genexpression basieren auf RNA-Sequenzierung. Histon-RNA ist insofern einzigartig, als ihre Struktur verhindert, dass die RNA-Moleküle mit aktuellen Methoden erkannt werden.
Daher könnte die Expression von Histon-Genen in Tumorproben deutlich unterschätzt werden. Die Forscher vermuteten, dass die erhöhte Vermehrung von Krebszellen zu einer sehr erhöhten Expression oder Hypertranskription von Histonen führt, um den zusätzlichen Anforderungen der Zellreplikation und -teilung gerecht zu werden.
Der RNAPII-Ausdruck korreliert mit der Krebsaggressivität und sagt diese voraus.
Um ihre Hypothese zu testen, verwendeten die Forscher CUTAC-Profiling, um RNAPII zu untersuchen und zu kartieren, das DNA in Vorläufer von Messenger-RNA umschreibt. Sie untersuchten 36 FFPE-Proben von Patienten mit Meningiom – einem häufigen und gutartigen Gehirntumor – und verwendeten einen neuartigen computergestützten Ansatz, um diese Daten mit fast 1.300 öffentlich verfügbaren klinischen Datenproben und entsprechenden klinischen Ergebnissen zu integrieren.
In Tumorproben konnten die auf Histon-Genen gefundenen RNAPII-Enzymsignale zuverlässig zwischen Krebs- und normalen Proben unterscheiden.
RNAPII-Signale auf Histon-Genen korrelierten auch mit klinischen Graden bei Meningiomen und sagten schnelle Rezidive sowie die Tendenz zu Chromosomenverlusten im gesamten Arm genau voraus. Der Einsatz dieser Technologie bei FFPE-Proben von Brusttumoren von 13 Patienten mit invasivem Brustkrebs sagte auch die Krebsaggressivität voraus.
„Die von uns entwickelte Technik zur Untersuchung konservierter Tumorproben enthüllt nun einen bisher übersehenen Mechanismus der Krebsaggressivität“, sagte Henikoff, der auch am Howard Hughes Medical Institute forscht. „Die Identifizierung dieses Mechanismus deutet darauf hin, dass es sich um einen neuen Test zur Diagnose und möglicherweise Behandlung von Krebs handeln könnte.“
