Jahre bevor Tau-Fibrillen in Gehirnscans von Alzheimer-Patienten sichtbar werden, kann ein an der medizinischen Fakultät der Universität Pittsburgh entwickelter Biomarkertest kleine Mengen des zur Verklumpung neigenden Tau-Proteins und seine fehlgefalteten pathologischen Formen erkennen, die das Gehirn, die Zerebrospinalflüssigkeit und möglicherweise auch das Blut verunreinigen. Dies legt eine neue, heute in Nature Medicine veröffentlichte Studie nahe.
Der Biomarkertest in der Zerebrospinalflüssigkeit korreliert mit der Schwere des kognitiven Abbaus, unabhängig von anderen Faktoren, einschließlich der Amyloidablagerung im Gehirn, und öffnet so Türen für eine Diagnose und Intervention im Frühstadium der Krankheit.
Da bei Alzheimer-Krankheit häufig eine Amyloid-Beta-Pathologie den Tau-Anomalien vorausgeht, konzentrierten sich die meisten Biomarker-Bemühungen auf die Früherkennung von Amyloid-Beta-Veränderungen. Die Verklumpung des Tau-Proteins in wohlgeordneten Strukturen, die von Pathologen als „ Neurofibrillenbündel “ bezeichnet werden, ist jedoch ein prägnanteres Ereignis für die Alzheimer-Krankheit, da sie stärker mit den kognitiven Veränderungen bei betroffenen Menschen in Zusammenhang steht.
„Unser Test erkennt sehr frühe Stadien der Bildung von Tau-Fibrillen – bis zu einem Jahrzehnt, bevor Tau-Klumpen auf einem Gehirnscan sichtbar werden“, sagte der leitende Autor Thomas Karikari, Ph.D., Assistenzprofessor für Psychiatrie an der Pitt. „Früherkennung ist der Schlüssel zu erfolgreicheren Therapien für die Alzheimer-Krankheit, da Studien zeigen , dass Patienten mit wenig bis keinen quantifizierbaren unlöslichen Tau-Fibrillen eher von neuen Behandlungen profitieren als Patienten mit einem erheblichen Grad an Tau-Ablagerungen im Gehirn.“
Da bei vielen älteren Menschen mit Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn im Laufe ihres Lebens keine kognitiven Symptome der Alzheimer-Krankheit auftreten, legt das weit verbreitete diagnostische Rahmenkonzept der Alzheimer’s Association die drei neuropathologischen Säulen fest, die zur Diagnose der Krankheit erforderlich sind: das kombinierte Vorhandensein von Tau- und Amyloid-Beta-Pathologie sowie Neurodegeneration. Auf der Suche nach frühen und leicht zugänglichen Biomarkern für die Alzheimer-Krankheit zeigte Karikaris frühere Arbeit , dass eine gehirnspezifische Form von Tau namens BD-Tau im Blut gemessen werden kann und zuverlässig das Vorhandensein einer Alzheimer-spezifischen Neurodegeneration anzeigt. Einige Jahre zuvor hatte Karikari gezeigt , dass bestimmte Formen von phosphoryliertem Tau, p-Tau181 , p-Tau217 und p-Tau212 , im Blut das Vorhandensein von Amyloid-Beta im Gehirn vorhersagen können, ohne dass kostspielige und zeitaufwändige Gehirnbildgebung erforderlich sind.
Da diese Tools jedoch hauptsächlich Amyloid-Pathologien erkennen, ist die Frage der Früherkennung von Tau weiterhin ein großes Thema. Tau-PET ist zwar weiterhin ein zuverlässiger und genauer Indikator für die Tau-Belastung im Gehirn, der Nutzen des Tests ist jedoch durch Verfügbarkeit, geringe Auflösung, hohe Kosten, Arbeitsaufwand und Empfindlichkeit begrenzt. Derzeit können Tau-PET-Scans das Signal von Neurofibrillenbündeln nur dann erfassen, wenn eine große Anzahl davon im Gehirn vorhanden ist. Zu diesem Zeitpunkt ist der Grad der Gehirnpathologie ausgeprägt und nicht mehr leicht umkehrbar.
In dieser neuesten Forschung identifizierten Karikari und sein Team mithilfe der Werkzeuge der Biochemie und Molekularbiologie einen Kernbereich des Tau-Proteins, der für die Bildung neurofibrillärer Bündel notwendig ist. Das Erkennen von Stellen innerhalb dieses Kernbereichs aus 111 Aminosäuren, einer Sequenz, die sie Tau 258-368 nennen , kann zur Verklumpung neigende Tau-Proteine identifizieren und dazu beitragen, weitere Diagnosen und eine frühzeitige Behandlung einzuleiten. Insbesondere die beiden neuen Phosphorylierungsstellen p-tau-262 und p-tau-356 können den Status der Tau-Aggregation im Frühstadium genau aufzeigen, die mit einem geeigneten Eingriff möglicherweise rückgängig gemacht werden könnte.
„Amyloid-Beta ist ein Zündholz und Tau ein Streichholz. Ein großer Prozentsatz der Menschen, die Amyloid-Beta-Ablagerungen im Gehirn haben, wird nie an Demenz erkranken. Aber wenn die Tau-Verwicklungen bei einem Gehirnscan aufleuchten, kann es zu spät sein, das Feuer zu löschen, und ihre kognitive Gesundheit kann sich schnell verschlechtern“, sagte Karikari. „Die frühzeitige Erkennung von Tau-Verwicklungen, die zu Verwicklungen neigen, könnte die Personen identifizieren, die wahrscheinlich einen mit Alzheimer verbundenen kognitiven Abbau entwickeln und denen mit Therapien der neuen Generation geholfen werden könnte.“
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03400-0
